Stel je voor dat je een roos probeert te werpen wanneer het dartbord begraven ligt in een verfrommelde doos. Dat is de uitdaging voor wetenschappers die werken aan het maken van nieuwe medicijnen voor sommige 'ongeneeslijke' ziekten. waaronder een type uitgezaaide borstkanker.

Wetenschappers noemen ziekten ongeneeslijk wanneer hun doelwit op een eiwitmolecuul ligt dat naar binnen vouwt, of op een manier die de actieve site afschermt van mogelijke behandelingen.

Om dit probleem van niet-geneesbare eiwitten aan te pakken, een team van Scripps Research-wetenschappers heeft een hulpmiddel uitgevonden dat de lastige eiwitten volledig omzeilt, en wijzigt in plaats daarvan elementen die betrokken zijn bij hun constructie en regelgeving. Dit nieuwe hulpmiddel, genaamd Chem-CLIP-Fragment Mapping, richt zich op RNA, moleculen die genen lezen en helpen bij het bouwen van eiwitten, onder andere taken.

RNA's werden tot voor kort niet gezien als doelwitten voor geneesmiddelen, vanwege uitdagingen die een kort bestaan ​​omvatten, veranderlijke vorm, en een beperkt aantal bouwstenen. De nieuwe tool voor het ontdekken van RNA-medicijnen, beschreven in de maandageditie van de Proceedings van de National Academy of Sciences , pakt deze en andere uitdagingen aan om zowel de snelle ontdekking als optimalisatie van RNA-targeting-verbindingen mogelijk te maken, zegt scheikundige Matthew Disney, doctoraat, van Scripps-onderzoek, Florida.

"Het stelt ons in staat om zeer moeilijke moleculaire herkenningsproblemen aan te pakken, zodat we leidende medicijnen kunnen maken voor meerdere indicaties, "Zegt Disney. "Dit opent een groot potentieel om opnieuw te definiëren wat echt 'onbehandelbaar' is."

Disney en eerste auteur Blessy Suresh, een afgestudeerde student in zijn lab, demonstreren de kracht van de tool door een medicinale verbinding te identificeren die inwerkt op een belangrijk doelwit van borstkanker. hun artikel, "Een algemene op fragmenten gebaseerde benadering voor het identificeren en optimaliseren van bioactieve liganden die gericht zijn op RNA, " is geschreven in samenwerking met Scripps Research Chemist Christopher Parker, doctoraat

Het systeem past een recente vooruitgang in het ontdekken van geneesmiddelen aan die gericht zijn op eiwitten, waarbij gebruik wordt gemaakt van zwak bindende, medicijnachtige chemische fragmenten om veelbelovende sjablonen te onthullen. Hier, de fragmenten zijn "gefunctionaliseerd, " of voorzien van tags en lichtgevoelige modules, zodat ze kunnen worden gezien en geïdentificeerd, een strategie voor eiwittargeting die oorspronkelijk door Parker is ontwikkeld als een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Scripps Research, biochemicus Benjamin Cravatt, doctoraat De sleutel tot het gebruik van het systeem met RNA zijn technologieën en databases die meer dan tien jaar in het Disney-lab zijn gebouwd.

"Dit is wat Scripps Research is, wij ontwikkelen tools, " zegt Parker, nu een assistent-professor bij Scripps Research, Florida. "Onze samenwerkingsomgeving stelt ons in staat om dit te doen."

Het Chem-CLIP-Frag-Map-systeem versnelt de inspanning voor het ontdekken van geneesmiddelen omdat het meerdere mogelijkheden onthult om te binden, en dus wijzigen, de RNA-doelen, Disney legt uit. Dit helpt wetenschappers om potentiële medicijnen te ontwikkelen en te optimaliseren om steviger te binden, wees specifieker, en minder geneigd om neveneffecten te hebben, vanaf het begin, tijd besparen.

"Deze twee dingen binden samen, en zo is het geheel beter dan de delen, "zegt Disney.

Voor hun proof-of-concept-onderzoek, het Scripps Research-team gebruikte de Chem-CLIP-Frag-Map-tool om verbindingen voor microRNA-21 te vinden, een belangrijk RNA dat betrokken is bij triple-negatieve borstkanker, een agressieve vorm van borstkanker die geen nauwkeurig gerichte behandelingen heeft.

"Het systeem heeft ons geholpen de fragmenten te optimaliseren om bioactieve complexen te ontwerpen met een hogere selectiviteit en potentie in vergelijking met startfragmenten, " zegt Suresh. "We waren in staat om 460 op fragmenten gebaseerde sondes in slechts een paar uur te screenen. Deze screeningmethode kan eenvoudig worden opgeschaald naar een formaat met een veel hogere doorvoer."

De tool Chem-CLIP-Frag-Map maakt gebruik van een lichtgevoelige module die een diazirinegroep wordt genoemd en die covalent verknoopt met RNA bij blootstelling aan UV-licht.

"Dit is een chemische stof die een zwakke magneetachtige aantrekkingskracht heeft op andere nabijgelegen moleculen. Dus wanneer het in de buurt van ziektegerelateerde eiwitten wordt geplaatst, of nu RNA's, het kan zich dus aan hen binden, het onthullen van de vorm die een medicijn zou moeten aannemen om te binden aan dat ziekte-geassocieerde eiwit of RNA, ' legt Disney uit.

De meeste mensen met de diagnose borstkanker reageren op een precisiemedicijn, zoals die welke inwerken op de hormonen oestrogeen of progesteron, of die gericht zijn op een eiwit genaamd HER2. Mensen van wie de kanker niet in een van deze categorieën past, worden 'drievoudig negatief' genoemd. Triple-negatieve borstkanker treft 10 tot 15 procent van alle mensen met de diagnose borstkanker. Triple-negatieve borstkankers zijn doorgaans agressiever, en een slechtere prognose hebben, omdat sommige sleuteleiwitten als ondoordringbaar worden beschouwd.

De nieuwe tool voor het ontdekken van medicijnen laat zien dat het niet nodig is om een ​​einde te maken aan de zoektocht naar precisiebehandelingen, zegt Disney.

"Voor elk eiwit dat in het menselijk DNA wordt gecodeerd, er zijn 75 of 80 soorten RNA gecodeerd, dus dit nieuwe hulpmiddel biedt grote hoop voor vrijwel alle ziekten die nu als 'onbehandelbaar' worden beschouwd, ' waaronder triple-negatieve borstkanker, "zegt Disney.