In de tijd die nodig is voor een Amazon Prime-bezorging, cellen die door chemotherapie zijn beschadigd, kunnen hun belangrijkste DNA bijna volledig herstellen. Dat is tenminste het geval in de levers van muizen, volgens een nieuwe studie.

Een team van onderzoekers onder leiding van Nobelprijswinnaar Aziz Sancar ontdekte dat DNA dat is beschadigd door het veelgebruikte chemotherapiemedicijn cisplatine, binnen twee circadiane cycli grotendeels zo goed als nieuw is in niet-kankerachtig weefsel. of twee dagen. De resultaten gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van chronochemotherapieën - strategieën gericht op het toedienen van chemotherapiemedicijnen op tijden die tumorschade maximaliseren en bijwerkingen minimaliseren.

Cisplatine is een eerstelijnsmedicijn voor tal van kankers, maar gaat vaak gepaard met ernstige bijwerkingen, waaronder nier-, lever- en perifere zenuwbeschadiging. Omdat cisplatine cellen doodt, kanker of anderszins, door hun DNA te beschadigen, Sancar en zijn team wilden het patroon van DNA-herstel in gezonde cellen blootleggen, waaruit zou kunnen blijken wanneer het het beste is om cisplatine toe te dienen. In normale cellen, de circadiane klok drijft het ritme van DNA-reparatie aan, maar dit is niet het geval bij tumoren.

"De meeste kankers hebben geen functionele klok en dus eigenlijk elke keer dat het goed is voor het normale weefsel, je kunt de kanker raken, " zei Sancar, hoogleraar biochemie en biofysica aan de University of North Carolina School of Medicine.

In een eerdere studie, Het team van Sancar gaf een eerste blik op DNA-herstel in het genoom van hele dieren (in dit geval muizen), het blootleggen van twee mechanismen van circadiane-gecontroleerde DNA-reparatie.

Ze ontdekten dat voor sommige genen, transcriptie - waarbij beschadigd DNA wordt herkend en hersteld - was ritmisch en werd gecontroleerd door de circadiane klok. Het patroon van transcriptie was specifiek voor elk gen, met reparatiepieken op verschillende tijdstippen van de dag. Voor het resterende DNA dat niet werd getranscribeerd, reparatie was minder efficiënt maar ook klokgestuurd, en maximale reparatie vond plaats tussen 16.00 uur. en 18.00 uur, zei Sancar.

Ze onderzochten DNA twee uur na het injecteren van cisplatine in dit vorige experiment, maar in hun nieuwe werk in JBC, Het team van Sancar wilde het herstel van DNA na toediening van cisplatine op een meer klinisch relevante tijdschaal bestuderen.

"We vatten samen wat er bij patiënten is gedaan, want bij patiënten geeft u cisplatine (intraveneus) wekelijks, Intervallen van 10 dagen of van twee weken. U geeft dus één dosis en laat de patiënt dan een week of zo herstellen en geeft dan de tweede dosis. En dus wilden we weten wat er gebeurt over die lange periodes, ' zei Sancar.

Het team gebruikte een techniek die in hun laboratorium was ontwikkeld, bekend als XR-seq, om fragmenten van beschadigd DNA te vangen en te sequencen van muizen die zijn geïnjecteerd met cisplatine. In de loop van 70 dagen, ze produceerden kaarten die weergaven waar en wanneer DNA was gefixeerd met de resolutie van een enkele nucleotide.

Ze ontdekten dat het DNA van getranscribeerde genen bijna volledig hersteld was in twee circadiane cycli, zei Sancar. Herstel van deze genen vormde het grootste deel van het herstel tijdens de eerste 48 uur, maar daarna, reparatie van niet-getranscribeerd DNA werd dominant en duurde weken.

De resterende schade in niet-getranscribeerd DNA is niet schadelijk in normale cellen die niet repliceren, zei Sancar. Maar voor kankercellen die zich ongecontroleerd delen, deze schade kan leiden tot celdood.

Deze nieuwe informatie over het tijdschema van DNA-herstel zou uiteindelijk kunnen helpen bij het ontwerpen van succesvolle chronochemotherapieën, maar voordat deze informatie in de kliniek wordt overwogen, verdere experimenten zijn nodig, zei Sancar.

Sancar is zelf al aan het werk met oncologen, het evalueren van nieuwe cisplatine-regimes bij muizen geïmplanteerd met menselijke tumoren om een ​​behandeling te vinden die de toxiciteit in normaal weefsel vermindert terwijl kanker hard wordt geraakt.