Mycofenolzuur (MPA), ontdekt in 1893, was het eerste natuurlijke antibioticum dat in de menselijke geschiedenis werd geïsoleerd en gekristalliseerd. Vandaag, deze schimmelmetaboliet is ontwikkeld tot meerdere eerstelijns immunosuppressiva om immunologische afstoting tijdens orgaantransplantatie onder controle te houden en verschillende auto-immuunziekten te behandelen.

Echter, de biogenese van zo'n oud en belangrijk molecuul was meer dan een eeuw lang een onopgelost mysterie.

Onlangs, wetenschappers van het Qingdao Institute of Bioenergy and Bioprocess Technology (QIBEBT) van de Chinese Academie van Wetenschappen hebben deze intrigerende zwarte doos gekraakt door de biosynthetische route van MPA volledig op te helderen. De resultaten zijn gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika ( PNAS ).

De onderzoekers onthulden dat MPA-biogenese een zeer unieke samenwerking vereist tussen biosynthetische enzymen en katabole machines voor β-oxidatie.

interessant, de betrokken enzymen bleken gecompartimenteerd te zijn in verschillende organellen, waaronder cytoplasma, het endoplasmatisch reticulum, het Golgi-apparaat, en peroxisomen.

In dit traject, het oxygenase MpaB', dat intrigerend homoloog is aan een latexzuiverend enzym, werd geïdentificeerd als het lang gezochte sleutelenzym dat verantwoordelijk is voor oxidatieve splitsing van de farnesylzijketen die structureel vergelijkbaar is met rubber.

Het resulterende carbonzuurtussenproduct zorgt ervoor dat het kan worden herkend door de schimmel-β-oxidatiemachinerie die zich in de peroxisomen bevindt. Het volgende opeenvolgende β-oxidatieketenverkortingsproces wordt op elegante wijze geleid door het peroxisomale acyl-CoA-hydrolase MpaH', wat leidt tot een efficiënte en specifieke productie van MPA.

De wetenschappers concludeerden dat gecompartimenteerde biosynthese waarschijnlijk een zeer belangrijk kenmerk is van de biosynthese van natuurlijke producten in hogere organismen zoals schimmels en planten.

Ze hopen dat hun werk zal leiden tot meer onderzoek naar dit fenomeen, aangezien er slechts zeer beperkte kennis is over de subcellulaire lokalisatie van biosynthetische schimmelenzymen en hun betrokkenheid bij productvorming en intermediaire handel.

De onderzoekers hopen ook dat de inzichten die uit deze studie zijn verkregen, industriële stamverbeteringen zullen aanmoedigen die de kosten van dit populaire immunosuppressieve medicijn zouden verlagen, evenals de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op basis van structurele MPA-derivatisering. "Uiteindelijk, we wensen dat miljoenen patiënten zullen profiteren van dit fundamentele onderzoek, " zei LI Shengying, corresponderende auteur van de studie.