Wetenschappers gebruikten een verbinding die werd gevonden in een struik afkomstig uit Afrika om de drie belangrijkste vormen van de serotoninetransporteur te onthullen, een eiwit in de hersenen dat verband houdt met angst en depressie.

Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie, de wetenschappers onderzochten de eiwitbinding aan ibogaïne, een alkaloïde die de hersenfunctie verandert en van nature voorkomt in de struik iboga. ibogaïne gebruiken, onderzoekers onthullen de structuur van de serotoninetransporter in zijn naar buiten open, gesloten en naar binnen open vormen.

De ontdekking die vandaag in het tijdschrift is gepubliceerd Natuur .

"Het betekent dat we ons op verschillende toestanden van de transporteur kunnen richten om zijn activiteit te moduleren, " zei senior auteur Eric Gouaux, doctoraat, senior wetenschapper aan het OHSU Vollum Institute in Portland, Oregon, en een onderzoeker bij het Howard Hughes Medical Institute. "Het opent nieuwe ideeën over hoe je nieuwe moleculen kunt bedenken om aan de transporter te binden."

Bij het beschrijven van het mechanisme van hoe het eiwit werkt met ibogaïne, co-auteurs zeiden dat ze verwachten dat de bevinding de deur zou kunnen openen voor het ontwikkelen van medicijnen die verslaving stoppen zonder de hallucinogene en andere gevaarlijke eigenschappen van ibogaïne.

"Er is een echte behoefte om moleculen te ontwikkelen die deze anti-verslavende eigenschappen hebben, " zei co-hoofdauteur Jonathan Coleman, doctoraat, een onderzoeker in het OHSU Vollum Institute.

in 2016, Gouaux leidde een team dat voor het eerst de structuur van de serotoninetransporter onthulde, die nieuwe inzichten verschaften over hoe de antidepressiva citalopram en paroxetine, twee van de meest voorgeschreven selectieve serotonineheropnameremmers, of SSRI's, interageren met en remmen het transport van serotonine.

Het beïnvloeden van vrijwel al het menselijk gedrag, serotonine reguleert de activiteit van het centrale zenuwstelsel en processen door het hele lichaam, van cardiovasculaire functie tot spijsvertering, lichaamstemperatuur, endocrinologie en reproductie. De serotoninetransporter werkt als een moleculaire pomp voor serotonine, recycling van de neurotransmitter na neuronale signalering. Serotonine geeft vorm aan neurologische processen, waaronder slaap, humeur, kennis, pijn, honger en agressie.

De nieuwe studie breidt dat baanbrekende werk uit door de belangrijkste conformaties van de transporter te laten zien, of vormen. Het National Institute for Drug Abuse van de National Institutes of Health voorzag de onderzoekers van ibogaïne, wat een door Schedule 1 gereguleerde stof is die strak gereguleerd is volgens de Amerikaanse wetgeving.

"De meeste antidepressiva binden zich aan de naar buiten open conformatie, en onze studie toont aan dat ibogaïne kan binden aan de innerlijke staat, " zei mede-hoofdauteur Dongxue Yang, doctoraat, een onderzoeker in het lab van Gouaux.

"Het biedt veel meer mogelijkheden om kleine moleculen te ontwerpen met anti-verslavende eigenschappen, ' voegde Coleman eraan toe.

Cryo-EM stelt wetenschappers in staat om moleculen in bijna atomaire details te visualiseren, eerder werk was echter gericht op relatief grote eiwitten. Dit is een van de kleinste moleculen die zo duidelijk wordt onthuld door cryo-EM.

"Dat is een enorme ontwikkeling voor de biomedische wetenschap, " zei Gouaux. "Vijf jaar geleden, mensen zouden hebben gezegd dat dit onmogelijk was."