Twee recente studies van de Northwestern University werpen nieuw licht op het mysterie van de belangrijkste oorzaak van geboorteafwijkingen en miskramen, het leggen van de basis voor verder onderzoek in een onderbelicht maar van cruciaal belang gebied van genetisch onderzoek.

De studies kijken naar wat er gebeurt tijdens het proces dat eicellen (eicellen), die later embryo's worden wanneer ze worden bevrucht. Tien tot 25 procent van de menselijke embryo's bevat het verkeerde aantal chromosomen omdat de eicel niet goed is gedeeld, wat een probleem is dat uniek is voor eicellen.

Deze fouten zijn de belangrijkste oorzaak van miskramen en geboorteafwijkingen zoals het syndroom van Down, en de incidentie van deze fouten neemt dramatisch toe naarmate vrouwen ouder worden. Begrijpen waarom eicellen meer vatbaar zijn voor deze delingsfout is van cruciaal belang, gezien het feit dat vrouwen er steeds vaker voor kiezen om op latere leeftijd een gezin te stichten.

De eerste studie, gepubliceerd in de Tijdschrift voor celbiologie in maart, onthulde dat eicellen een innovatieve strategie gebruiken om fouten tijdens celdeling te detecteren en te voorkomen, terwijl de tweede studie, gepubliceerd op 26 september in PLOS Genetica , identificeerde nieuwe eiwitten die essentieel zijn voor het celdelingsproces en ontdekte dat een reserve-eiwit in werking treedt wanneer de deling er niet in slaagt om ervoor te zorgen dat het embryo het juiste aantal chromosomen krijgt.

"Bij elkaar genomen, deze twee onderzoeken hebben ons onthuld hoe enorm verschillend eicellen zijn van elk ander type cel, die een belangrijk nieuw licht zou kunnen werpen op waarom het voortplantingsproces zo foutgevoelig kan zijn, " zei senior auteur Sadie Wignall, assistent-professor moleculaire biowetenschappen aan het Weinberg College of Arts and Sciences in Northwestern. "Het oplossen van dit mysterie zou een eerste stap zijn om de vruchtbare jaren van een vrouw te verlengen."

Wignall onderzoekt een structuur genaamd de spil, een uitgebreide voetbalvormige structuur die de chromosomen fysiek scheidt tijdens celdeling. In de meeste cellen is structuren genaamd centrosomen helpen bij het organiseren van de spil, ervoor te zorgen dat het chromosomen precies kan scheiden om het juiste aantal chromosomen naar elke nieuw verdeelde cel te sturen. Spindels in eicellen, echter, centrosomen missen. Dit "acentrosomale" proces is zeer weinig bestudeerd in vergelijking met andere soorten celdeling, wat leidt tot belangrijke onbeantwoorde vragen over waarom het veel vatbaarder is voor fouten bij het delen.

In de in september gepubliceerde studie Wignall en haar team ontdekten dat bij afwezigheid van centrosomen, twee eiwitten - KLP-15 en KLP-16 - waren essentieel voor het delen van de cellen. De onderzoekers schakelden deze twee eiwitten uit om te ontdekken dat in plaats van de normale voetbalvormige spil te vormen, de spilstructuur stortte in tot een rommelige ronde bal. Tot hun grote verbazing ondanks dit vroege defect, een reserve-eiwit sprong toen naar binnen en hielp de chromosomen naar de twee uiteinden van de cel te scheiden.

"We waren verrast toen we ontdekten dat dit eiwit te hulp kwam en werkte als een back-up om de spil goed te organiseren, ' zei Wignal.

De vraag blijft waarom 10 tot 25 procent van de embryo's toch niet levensvatbaar zijn als dit back-upproces in eicellen aanwezig is. een theorie, Wignall zei, is dat dit reserve-eiwit verandert of uitgeput raakt naarmate vrouwen ouder worden.

"Hoewel deze basale celmechanismen misschien moeilijk te begrijpen zijn, ze hebben een directe invloed op de vrouwelijke voortplanting en onvruchtbaarheid, " zei Wignall. "Mijn lab richt zich hierop in de hoop dat op een dag, ons onderzoek kan mensen helpen met vruchtbaarheidsproblemen in klinieken voor in-vitrofertilisatie."

Wignall doet haar onderzoek naar eicellen met behulp van kleine wormen, C. elegans genaamd, omdat ze een krachtig onderzoeksorganisme zijn voor genetische studies. Echter, haar lab bouwt ook voort op deze bevindingen om parallelle studies bij muizen uit te voeren in samenwerking met Teresa Woodruff, een reproductieve wetenschapper en directeur van het Women's Health Research Institute aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine. De volgende stap is om deze mechanismen in menselijke eicellen te bestuderen.

Amanda C. Davis-Roca, een afgestudeerde student in het laboratorium van Wignall, was de eerste auteur van de in maart gepubliceerde studie, "Caenorhabditis elegans oöcyten detecteren meiotische fouten in de afwezigheid van canonieke end-on kinetochoor-aanhechtingen." Timothy J. Mullen, een andere afgestudeerde student in Wignall's lab, was eerste auteur van de in september gepubliceerde studie, "Interactie tussen bundeling van microtubuli en sorteerfactoren zorgt voor stabiliteit van de acentriolaire spil tijdens C. elegans oöcyt-meiose."