Een nieuwe chemische synthesestrategie om de rijke informatie in natuurlijke producten te verzamelen - organische verbindingen geïsoleerd uit natuurlijke bronnen - heeft geleid tot de identificatie van nieuwe, eenvoudiger derivaten met potentieel om neuronen selectief te beschermen, belangrijk voor neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, of om te voorkomen dat het immuunsysteem orgaantransplantaties afwijst, volgens een door Baylor University geleid onderzoek.

De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Natuurchemie .

Onderzoekers waarschuwen dat hun onderzoek alleen heeft geleid tot potentiële medicijnleads in plaats van medicijnontdekking, en dat mogelijke toepassingen waarschijnlijk nog vele jaren weg zullen zijn en uitgebreide ontwikkeling door farmaceutische bedrijven zou vereisen. Maar het onderzoek is belangrijk omdat de strategie om deze medicijnleads te bereiken het potentieel heeft om de tijd die nodig is om van een aanvankelijk complex natuurlijk product naar vereenvoudigde versies te gaan die rijp zijn voor verdere ontwikkeling aanzienlijk te verminderen.

De pilotstudie voor deze nieuwe aanpak begon met graciline A, een natuurlijk product afgeleid van een zeespons, waarvan andere onderzoekers hadden ontdekt dat ze medicinaal potentieel hebben, maar een gedetailleerde structuur en bioactiviteitsrelaties misten, zei hoofdauteur Daniel Romo, doctoraat, De Schotts hoogleraar scheikunde in Baylor's College of Arts &Sciences.

De gestroomlijnde synthetische methode - "pharmacophore-directed retrosynthesis" (PDR) genoemd - is "als het verschil tussen het bouwen van een gebouw van acht verdiepingen terwijl je alleen een gebouw van zes of zeven verdiepingen nodig hebt, " zei Romo. Een farmacofoor is de minimale structuur die nodig is voor de activiteit van een bioactief molecuul.

Romo vergelijkt zijn synthesegroep met moleculaire ingenieurs die moleculen bouwen in plaats van gebouwen.

"Wij dachten, 'Waarom komen we niet met een hypothese over wat essentieel zou kunnen zijn voor bioactiviteit, integreer die minimale structuur in onze plattegronden op de eerste verdieping, en bouw dan geleidelijk de rest van het natuurlijke product op, verdieping voor verdieping, tijdens het uitvoeren van biologische studies op elke verdieping op weg naar de bovenste verdieping?'" zei Romo.

Het doel op lange termijn is een snellere identificatie van eenvoudigere versies van het natuurlijke product die de bioactiviteit van belang behouden. Dit kan worden gedaan op weg naar het synthetiseren van het meer complexe natuurlijke productdoel "door te stoppen en te kijken naar wat er op de vijfde, zesde en zevende verdieping op weg naar de bovenste verdieping, ' zei Romo.

Dit zou de tijd om bruikbare verbindingen afgeleid van natuurlijke producten te identificeren aanzienlijk kunnen verkorten, die uiteindelijk ook van invloed kunnen zijn op de kosten van medicijnen.

Chemici van de Baylor University, de Universidad de Santiago de Compostela in Lugo, Spanje, en de Universiteit van Aberdeen in Aberdeen, Schotland, gebruikte PDR om verschillende derivaten van graciline A te identificeren die, in tegenstelling tot het natuurlijke product zelf, bleken selectief te binden aan een van de twee nauw verwante eiwitten, cyclofiline A (CypA) en cyclofiline D (CypD).

CypA is betrokken bij de immuunrespons, en remming van dit eiwitdoel leidt tot immunosuppressie, een activiteit die cruciaal is voor het voorkomen van afstoting van orgaantransplantaten. CypD is betrokken bij afwijkende cellulaire processen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten, zoals Alzheimer en atherosclerose.

Romo zei dat hij hoopt dat farmaceutische bedrijven de PDR-strategie aantrekkelijk zullen vinden en opnieuw zullen kijken naar natuurlijke producten als aanknopingspunten voor het ontdekken van geneesmiddelen, naast de meer traditionele benaderingen die momenteel worden toegepast.

"PDR zou een deel van de zorgen over de complexiteit van natuurlijke producten kunnen wegnemen, die in de eerste plaats hebben bijgedragen aan de achteruitgang van natuurlijke producten als startpunten voor het ontdekken van geneesmiddelen, ' zei Romo.