Het ontdekken van nieuwe biologische doelwitten is een cruciaal onderdeel van onze voortdurende strijd tegen ziekten. Door de jaren heen, wetenschappers hebben indrukwekkende vooruitgang geboekt bij het begrijpen van biologische systemen, voortdurend nieuwe doelen te identificeren. De structurele diversiteit van deze doelen vereist een breed scala aan verschillende therapeutische middelen.

"Kleine synthetische moleculen zijn nog steeds belangrijke spelers, maar biomoleculen zoals peptiden, eiwitten en oligonucleotiden zijn een belangrijk onderzoeksgebied geworden, " zegt professor Jérôme Waser, directeur van EPFL's Laboratory of Catalysis and Organic Synthesis. Peptiden zijn bijzonder interessant, met ongeveer 140 geëvalueerd in klinische onderzoeken in 2015. peptiden zijn vaak niet stabiel in het bloed en kunnen de cellen niet goed doordringen, die beide hun potentiële gebruik als drugs verminderen.

Een oplossing om deze moeilijkheden te overwinnen is het chemisch wijzigen van de natuurlijke structuur van peptiden, een proces genaamd "functionalisatie". In de chemie, een molecuul wordt "gefunctionaliseerd" door er chemische groepen aan toe te voegen, waardoor het nieuwe functies krijgt, mogelijkheden, of eigendommen, zoals verbeterde stabiliteit in het menselijk lichaam. Echter, functionalisering van peptiden is moeilijk, vanwege hun complexe structuur.

"De belangrijkste reden is het gebrek aan selectiviteit wanneer je een peptide probeert te modificeren:het bevat veel posities die reageren met chemicaliën, resulterend in nutteloze mengsels, " legt Waser uit. "Daarom, methoden die selectieve functionalisering van een enkele positie in peptiden mogelijk maken, worden actief gezocht om toegang te krijgen tot efficiëntere en stabiele op peptiden gebaseerde geneesmiddelen."

Dit is wat Waser's lab nu heeft bereikt, met behulp van "EBX-reagentia" - een klasse van zeer reactieve organische verbindingen die door de groep zijn ontwikkeld en nu in de handel verkrijgbaar zijn. Met behulp van die reagentia, de onderzoekers zetten het C-terminale carbonzuur van peptiden om in een drievoudige koolstof-koolstofbinding - een alkyn (in chemisch jargon een "decarboxylatieve alkynylering"). De alkyngroep is een zeer waardevolle functionele groep die kan worden gebruikt om de peptiden verder te modificeren. Het is op grote schaal gebruikt bij het ontdekken van geneesmiddelen, materiaalwetenschappen en chemische biologie.

Peptiden reageren niet spontaan met EBX-reagentia, dus moesten de wetenschappers een katalysator gebruiken. Om het te activeren, de onderzoekers wendden zich tot het licht of, in meer technische termen, "photoredox katalyse":zichtbaar licht wordt geabsorbeerd door de katalysator, die vervolgens selectief één binding in de reagerende moleculen activeert. "Het gebruik van licht als hernieuwbare energiebron om organische reacties uit te voeren, maakt een temporele en ruimtelijke resolutie mogelijk met zeer milde reactieomstandigheden, ' zegt Wasser.

De onderzoekers maakten twee innovaties:ten eerste, ze ontwierpen nieuwe verfijnde organische kleurstoffen als fotoredox-katalysatoren. Dit was belangrijk omdat door licht gemedieerde reacties meestal gebaseerd zijn op zeldzame, giftige en dure overgangsmetaalkatalysatoren.

Tweede, de onderzoekers bereikten deze eerste "decarboxylatieve alkynylering" op inheemse peptiden. Dit is een bijzonder aantrekkelijke transformatie in één stap van een natuurlijke verbinding in een synthetisch derivaat omdat het een platform biedt voor het wijzigen van de fysische en chemische eigenschappen van het peptide via een enkele, gemakkelijk uit te voeren manipulatie (alle "ingrediënten" hoeven alleen maar te worden gemengd en in natuurlijk licht te staan).

De methode kan worden gebruikt met bijna alle aminozuren die op de peptiden aanwezig zijn, terwijl volledige selectiviteit naar de C-terminale positie over de peptidezijketens behouden blijft.

Met hun nieuwe methode de wetenschappers waren ook in staat om derivaten te verkrijgen van het waardevolle bioactieve peptide GRGDNP dat ervoor zorgt dat cellen zich niet aan fibronectine hechten, een belangrijk proces bij de vasodilatatie van bloedvaten, die zeer nuttig kunnen zijn bij de studie van hart- en vaatziekten.