EPFL-wetenschappers hebben een ligandmolecuul ontwikkeld dat peptidegeneesmiddelen verbindt met bloedserumalbumine en ervoor zorgt dat ze niet te snel door de nieren worden uitgescheiden. Het ligand is gemakkelijk te synthetiseren en kan de halfwaardetijd van therapeutische peptiden verlengen van minuten tot meerdere dagen.

Peptiden zijn biologische moleculen, opgebouwd uit korte opeenvolgingen van aminozuren. Omdat ze gemakkelijk te synthetiseren zijn, lage toxiciteit en hoge efficiëntie vertonen, peptiden zoals insuline en andere hormonen kunnen als medicijnen worden gebruikt. Maar peptiden worden snel geklaard door de nieren, wat betekent dat we alleen peptidegeneesmiddelen kunnen gebruiken die binnen enkele minuten werken. Dit probleem kan worden overwonnen door peptiden te verbinden met liganden die bloed-serumeiwitten binden, zoals albumine, waardoor het peptide langer in de bloedbaan kan blijven hangen. EPFL-wetenschappers hebben nu zo'n ligand ontwikkeld, dat gemakkelijk te synthetiseren is en een hoge affiniteit heeft voor humaan albumine. Gepubliceerd in Natuurcommunicatie , het nieuwe ligand zou mogelijk de halfwaardetijd van peptiden kunnen verlengen van minuten tot meerdere dagen.

Peptiden combineren een aantal aantrekkelijke eigenschappen voor geneesmiddelen:lage toxiciteit en immuunreacties, hoge affiniteit en werkzaamheid voor hun doelen, en toegankelijke chemische synthese. Het enige probleem is de "nierklaring":peptiden worden over het algemeen binnen enkele minuten nadat ze in het bloed van de patiënt zijn terechtgekomen door de nieren geklaard. Bijvoorbeeld, een van de meest voorkomende peptiden, insuline, heeft een halfwaardetijd in de bloedbaan van slechts 4-6 minuten. Een ander hormoon, oxytocine - intraveneus toegediend om de bevalling op te wekken of te versnellen - heeft een halfwaardetijd van 10-15 minuten.

Dergelijke korte tijdsbestekken die worden opgelegd door renale klaring, beperken het therapeutisch potentieel van deze potentieel ideale geneesmiddelen ernstig. Een veelbelovende manier om de halfwaardetijd van peptiden te verlengen, is door ze op bloedserumeiwitten te "piggy-backen", zoals albumine, dat is het meest voorkomende eiwit in het bloedserum en heeft een halfwaardetijd van negentien dagen. Dit echter, vereist een intermediair ligandmolecuul dat tijdens de synthese aan het peptide kan worden gehecht, en hebben ook een hoge affiniteit en selectiviteit voor humaan albumine.

Het lab van Christian Heinis bij EPFL heeft nu zo'n ligand ontwikkeld, die een hoge affiniteit heeft voor humaan albumine en, nog belangrijker, gemakkelijk te synthetiseren en aan een peptide te hechten. Het ligand wordt gemaakt door een vetzuur te fuseren met een ander peptide. Het resulterende molecuul wordt een "chimera" genoemd en combineert het beste van twee werelden op het gebied van albumineliganden.

Eerdere inspanningen bouwden liganden op basis van vetzuren of peptiden, en heb ze op insuline geprobeerd. Maar terwijl vetzuren de halfwaardetijd van insuline enigszins verlengen, ze binden albumine over het algemeen niet erg sterk. Anderzijds, op peptiden gebaseerde liganden binden albumine goed, maar vertoonde een lage oplosbaarheid, wat betekent dat het insuline niet goed in het bloed verdeelde.

Het nieuwe ligand brengt letterlijk de voordelen van zowel vetzuren als peptiden samen. De onderzoekers zochten naar een aminozuursequentie die de zwakke albuminebinding van het vetzuur zou aanvullen. Met behulp van een elegante "iteratieve" synthese- en screeningmethode ontdekten ze een peptidesequentie die de binding van het vetzuur zevenentwintig keer verhoogt. Het uiteindelijke chimere ligand bindt humaan albumine met hoge affiniteit (Kd =39 nM), is zeer goed oplosbaar, en kan worden toegevoegd aan peptidegeneesmiddelen met behulp van standaard synthesetechnieken.

De onderzoekers toonden in vivo aan dat het ligand de halfwaardetijd van verschillende bioactieve peptiden meer dan 25-voudig verlengt. Vervolgens voegden ze het ligand toe aan een echt peptide dat is ontwikkeld om pathogene trombose te behandelen, die een notoir onpraktische korte halfwaardetijd heeft. Het ligand bleek de effectiviteit van het peptide met enkele uren te verlengen, remming van de ziekte bij konijnen.

"We verwachten dat de tag die in ons werk wordt gepresenteerd een groter onderzoeks- en zakelijk publiek zal interesseren, omdat het van toepassing is op vrijwel elke peptidegroep, inclusief kleine eiwitten, "zegt Heinis. "Het ligand kan aan elk peptide worden toegevoegd tijdens vaste-fase-peptidesynthese op standaardsynthesizers, waardoor het gemakkelijk toegankelijk is voor academische en industriële laboratoria."

De innovatieve technologie kan mogelijk ook worden toegepast om de farmacokinetische eigenschappen van bicyclische peptiden ontwikkeld door Bicyclische Therapeutics te moduleren, een startup mede opgericht door Christian Heinis en Sir Greg Winter (MRC LMB Cambridge, VK) in 2009, en waarvan EPFL aandeelhouder is. Op 1 juni van dit jaar, Bicycle Therapeutics ontving een serie B-investering van 52 miljoen US dollar. De focus van het bedrijf ligt op het bicyclische peptide (Bicycle) productplatform, die eigenschappen van verschillende therapeutische entiteiten combineert in een enkele modaliteit:het vertonen van de affiniteit en selectieve farmacologie geassocieerd met antilichamen; de distributiekinetiek van kleine moleculen, waardoor snelle tumorpenetratie mogelijk is; en de "afstembare" farmacokinetische halfwaardetijd en renale klaring van peptiden.