Studies van menselijke monoklonale antilichamen geïsoleerd uit overlevenden van door coronavirus geïnduceerd ernstig acuut ademhalingssyndroom (SARS) of Midden-Oosten ademhalingssyndroom (MERS) onthullen verrassende immuunafweertactieken tegen dodelijke virussen. Atomaire en moleculaire informatie over de werking van de zeer krachtige antilichamen kan inzichten verschaffen om deze ernstige en soms dodelijke longinfecties te voorkomen.

Momenteel, er zijn geen vaccins of specifieke behandelingen beschikbaar voor een van de zes coronavirussen die mensen kunnen infecteren. Sommige van deze coronavirussen veroorzaken alleen verkoudheidssymptomen, maar andere veroorzaken dodelijke longontstekingen. Eerdere dodelijke uitbraken in verschillende landen zijn een voorbode van de mogelijkheid van door coronavirus gemedieerde pandemieën.

Aanvullend, genetische surveillance van coronavirussen bij vleermuizen, en het feit dat het MERS-coronavirus van nature circuleert in dromedariskamelen, suggereren dat eerdere uitbraken geen ongebruikelijke incidenten zijn. De barrière tussen dier en mens zal waarschijnlijk opnieuw worden overschreden en in de toekomst leiden tot nieuwe opkomende coronavirussen.

Als onderdeel van anticipatie- en voorbereidingsinitiatieven, onderzoeksgroepen voor infectieziekten proberen een arsenaal tegen het coronavirus te ontwikkelen. Een internationaal team onder leiding van UW Medicine-wetenschappers is een van degenen die proberen te begrijpen hoe SARS- en MERS-coronavirussen mensen infecteren, en hoe hun aanwezigheid een reactie van het immuunsysteem oproept. De onderzoeksgroep is vooral geïnteresseerd in hoe neutraliserende antilichamen zich richten op de celinvasiemachines van het coronavirus.

Hun meest recente bevindingen verschijnen in de online editie van 31 januari van: Cel . De eerste auteurs zijn Alexandra Walls en Xiaoli Xiong, en de hoofd- en senior auteur is David Veesler, alle van de afdeling Biochemie aan de University of Washington School of Medicine.

Coronavirussen hebben multifunctionele oppervlaktespikes die receptoren op het oppervlak van een gastheercel herkennen en zich eraan hechten. Vervolgens fuseren ze het virus en de celmembranen. Ze gebruiken deze trimere spike-glycoproteïnen als hun moleculaire inbraaktool.

Het spike-glycoproteïne siert dicht het oppervlak van coronavirussen. De talrijke uitsteeksels lijken op bramen op een zaaddoos. De pieken zijn de sleutel tot de besmettelijkheid en pathogeniteit van het coronavirus. Ze zijn het doelwit van neutraliserende antilichamen en de belangrijkste focus van het ontwerp van subunitvaccins.

Eerdere studies in het Veesler-lab van UW Medicine keken naar de structurele toestanden die optreden in de coronaviruspiek voor en na de membraanfusiereactie. De onderzoekers zagen grote conformatieveranderingen in het spike-glycoproteïne. Details over activering van de membraanfusiecascade, echter, bleef onduidelijk.

Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie en andere krachtige technologieën, de onderzoekers kregen inzicht in hoe de neutraliserende monoklonale antilichamen van de SARS- en MERS-overlevenden de virussen op moleculair niveau remmen. Hun bevindingen hielpen ook bij het ophelderen van de ongebruikelijke aard van activering van membraanfusie door coronavirus.

De onderzoekers ontdekten dat zowel de SARS- als de MERS-coronavirusantilichamen de interactie van de viruspieken met de receptoren op het gastheercelmembraan blokkeerden.

Het SARS-coronavirus-antilichaam deed ook iets onverwachts:het bootste functioneel receptorbevestiging na en zorgde ervoor dat de piek conformationele veranderingen onderging die leidden tot membraanfusie. Deze trigger lijkt te worden aangedreven door een moleculair ratelmechanisme.

"De bevinding is een ongekend voorbeeld van functionele mimicry, " merkten de onderzoekers op, "waarbij een antilichaam membraanfusie activeert door de werking van de receptor te recapituleren."

Deze studie maakte gebruik van moleculaire beeldvorming om de structuren van zowel SARS- als MERS-coronavirus-piek-glycoproteïnen in een complex met hun respectievelijke antilichamen te karakteriseren.

De onderzoekers leverden ook een blauwdruk van de koolhydraten die de piek-glycoproteïnen bedekken, in de context van hele virussen. Coronavirussen gebruiken deze strategie om het kwetsbare deel van hun fusie-apparaat te maskeren om de toegang van antilichamen ertoe te beperken en het alleen bloot te stellen om de herkenning en infectie van gastheercellen uit te voeren.