Gefluoreerde structuren vormen meer dan 20 procent van de moderne medicijnen, maar goedaardige en snelle fluoreringsschema's zijn schaars. In een studie gepubliceerd in de European Journal of Organic Chemistry , wetenschappers hebben nu dynamische kinetische resolutie en nucleofiele fluorering gecombineerd voor de asymmetrische synthese van florfenicol, een veterinair antibioticum. Na enzymatische resolutie van het racemaat, twee verschillende fluoreringsstrategieën bleken zowel effectief als snel te zijn. Een daarvan is vooral interessant voor industriële productie.

Fluorsubstituenten hebben veel welkome effecten in medicijnen. Vaak, gefluoreerde verbindingen zijn meer lipofiel, gemakkelijker in de cellen doordringen, en enzymen kunnen het moeilijker vinden om ze af te breken. Bijvoorbeeld, het gefluoreerde antibioticum florfenicol is actiever dan thiamfenicol, waaraan het verwant is door een eindstandige fluor in plaats van een hydroxygroep. Florfenicol en thiamfenicol, die beide varianten van chlooramfenicol zijn, worden gebruikt tegen conjunctivitis en luchtwegaandoeningen bij runderen.

Ondanks de relevantie van fluorering, veel industriële fluoreringsstrategieën maken nog steeds gebruik van agressieve en schadelijke reagentia. In het geval van florfenicol, niet alleen is het fluoreringsmiddel duur en bijtend, maar de voorbereiding van de twee stereocentra levert ook veel afval op. Deze problemen waren aanleiding voor Fuli Zhang van het China State Institute of Pharmaceutical Industry, Sjanghai, China, en zijn collega's, om te zoeken naar milieuvriendelijkere processen. Om florfenicol te synthetiseren, ze moesten twee aangrenzende stereocentra van de cis-1 construeren, 2-aminoalcohol en introduceer een terminaal fluoratoom.

De wetenschappers kozen ervoor om de fluor als laatste te installeren, afzonderlijke stap omdat de twee asymmetrische koolstofatomen gemakkelijk kunnen worden bereid door dynamische kinetische resolutie. Kinetische resolutie betekent dat twee enantiomeren kunnen worden gescheiden op basis van hun verschillende reactiviteit. Het proces wordt "dynamisch" genoemd wanneer de twee enantiomeren kunnen racemiseren, dat is, onderling omzetten. Vervolgens, de sneller reagerende enantiomeer kan worden geïsoleerd met maximale opbrengst.

Zhang en zijn collega's ontwierpen een dynamische reductieve kinetische resolutie met behulp van ketoreductase-enzymen als biokatalysatoren en glucose als de hydridebron. Nadat de twee stereocentra via deze bio-enzymatische route zijn vastgesteld, ze onderzochten mogelijke fluoreringsreacties. Twee routes van nucleofiele fluorering bleken bijzonder overtuigend, en beide routes gebruiken aminehydrofluoride als fluoreringsreagens, die mild en selectief is en kan worden verwerkt in glasapparatuur.

Voor industriële fabricage, de auteurs hebben ook een favoriet. De route waarbij een cyclisch sulfaat-tussenproduct betrokken was, overtrof de andere die een tussenproduct aziridine bevatte, een drieledige stikstofbevattende ring. De chemo-enzymatische sulfaatroute produceerde florfenicol in slechts vijf stappen en vertoonde een hoge opbrengst en flexibiliteit, evenals acceptabele milieu- en gezondheidsveiligheid. De volgende stap is de verdere verkenning van de reductase-enzymen in andere dynamische bioreductiesyntheses, merken de auteurs op.