Elk jaar, meer dan 200 miljoen mensen zijn besmet met malaria, en bijna 500, 000 sterven aan de ziekte. Bestaande medicijnen kunnen de infectie behandelen, maar de parasiet die de ziekte veroorzaakt, heeft resistentie ontwikkeld tegen veel van hen.

Om die weerstand te helpen overwinnen, wetenschappers zijn nu op zoek naar medicijnen die nieuwe moleculaire doelen raken binnen de Plasmodium falciparum-parasiet die malaria veroorzaakt. Een internationaal team met MIT-onderzoekers heeft een potentieel nieuw doelwit geïdentificeerd:de acetyl-CoA-synthetase, een enzym dat nodig is voor het overleven van de parasiet. Ze ontdekten dat twee veelbelovende verbindingen die in 2018 werden geïdentificeerd in een grootschalig medicijnscherm dit enzym lijken te blokkeren.

De bevindingen suggereren dat deze verbindingen, of vergelijkbare moleculen die hetzelfde doelwit raken, uiteindelijk kunnen worden ontwikkeld als effectieve malariamedicijnen, zeggen de onderzoekers.

"Deze verbindingen bieden een mogelijk startpunt voor optimalisatie, en een begrip dat het doelwit medicamenteus is, mogelijk door andere moleculen met gewenste farmacologische eigenschappen, " zegt Jacquin Niles, een professor in biologische technologie aan het MIT, directeur van het MIT Center for Environmental Health Sciences, en een senior auteur van de studie samen met Dyann Wirth, de Richard Pearson Strong Professor of Infectious Disease aan de Harvard T.H. Chan School of Public Health en instituutslid van het Broad Institute of MIT en Harvard.

Beatriz Baragana, een medicinaal chemicus aan de Universiteit van Dundee, en Amanda Lukens, een senior onderzoeker aan het Broad Institute of MIT en Harvard, zijn communicerende auteurs van de studie, die verschijnt in Cel Chemische Biologie . De hoofdauteurs zijn Charisse Flerida Pasaje, een senior postdoc aan het MIT; Robert Zomers, een postdoc aan de Harvard T.H. Chan School voor Volksgezondheid; en Joao Pisco van de Universiteit van Dundee.

Werkingsmechanisme

De nieuwe studie is voortgekomen uit de Malaria Drug Accelerator (MalDA), een internationaal consortium van experts op het gebied van infectieziekten van universiteiten en farmaceutische bedrijven die op zoek zijn naar nieuwe medicijnen tegen malaria, gefinancierd door de Bill en Melinda Gates Foundation.

"Het mandaat van de groep is om met nieuwe antimalaria-doelen te komen die goede kandidaten zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, " zegt Niles. "We hebben een aantal echt effectieve antimalariamedicijnen gehad, maar uiteindelijk wordt weerstand een probleem, dus een grote uitdaging is het vinden van het volgende effectieve medicijn zonder meteen in kruisresistentieproblemen te komen."

De vorige onderzoeken van de groep hebben veel kandidaat-geneesmiddelen blootgelegd. In de nieuwe studie het team ging op zoek naar de doelen van twee verbindingen die uit hun 2018-scherm kwamen. "Het begrijpen van het mechanisme van dergelijke kandidaat-geneesmiddelen kan onderzoekers helpen tijdens optimalisatie en mogelijke nadelen vroeg in het proces blootleggen, ' zegt Nils.

De onderzoekers gebruikten verschillende experimentele technieken om het doelwit van de twee verbindingen te ontdekken. In een reeks experimenten, ze genereerden resistente versies van Plasmodium falciparum door ze herhaaldelijk aan de medicijnen bloot te stellen. Daarna hebben ze de genomen van deze parasieten gesequenced, waaruit bleek dat mutaties in een enzym dat acetyl-CoA-synthetase wordt genoemd, hen hielp resistent te worden.

andere onderzoeken, inclusief metabolische profilering, genoombewerking, en differentiële sensibilisatie met behulp van voorwaardelijke knockdown van doeleiwitexpressie, bevestigd dat dit enzym wordt geremd door de twee verbindingen. Acetyl-CoA-synthetase is een enzym dat de productie van acetyl-CoA katalyseert, een molecuul dat betrokken is bij veel cellulaire functies, inclusief regulatie van genexpressie. De onderzoeken van de onderzoekers suggereerden dat een van de kandidaat-geneesmiddelen zich bindt aan de bindingsplaats van het enzym voor acetaat, terwijl de andere de bindingsplaats voor CoA blokkeert.

De onderzoekers ontdekten ook dat in Plasmodium falciparum-cellen, acetyl-CoA-synthetase bevindt zich voornamelijk in de kern. Dit en ander bewijs bracht hen tot de conclusie dat het enzym betrokken is bij histonacetylering. Dit proces stelt cellen in staat te reguleren welke genen ze tot expressie brengen door acetylgroepen van acetyl-CoA over te brengen op histon-eiwitten, de spoelen waar het DNA omheen kronkelt.

De laboratoria van Niles en Wirth onderzoeken nu hoe verbindingen die interfereren met histonacetylering de genregulatie van de parasiet kunnen verstoren. en hoe een dergelijke verstoring kan leiden tot de dood van parasieten.

Medicijnontdekking

Geen van de momenteel goedgekeurde malariamedicijnen is gericht op acetyl-CoA-synthetase, en het lijkt erop dat de geïdentificeerde verbindingen bij voorkeur binden aan de versie van het enzym dat in de malariaparasiet wordt gevonden, waardoor het een goede potentiële kandidaat-medicijn is, zeggen de onderzoekers.

"Verdere studies moeten worden uitgevoerd om hun potentie tegen menselijke cellijnen te beoordelen, maar dit zijn veelbelovende verbindingen, en acetyl-CoA-synthetase is een aantrekkelijk doelwit om door te dringen in de pijplijn voor het ontdekken van antimalariamiddelen, ' zegt Pasaje.

De verbindingen kunnen Plasmodium falciparum ook doden in meerdere stadia van zijn levenscyclus, inclusief de stadia waarin het menselijke levercellen en rode bloedcellen infecteert. De meeste bestaande medicijnen richten zich alleen op de vorm van de parasiet die rode bloedcellen infecteert.

Leden van het MalDA-consortium aan de Universiteit van Dundee werken aan het screenen van samengestelde bibliotheken om aanvullende kandidaten te identificeren die vergelijkbare werkingsmechanismen hebben als de twee recent ontdekte verbindingen en mogelijk meer gewenste farmaceutische eigenschappen hebben.

"Ideaal, er zal een mogelijkheid zijn om verschillende potentiële steigers vroegtijdig parallel te onderzoeken, om vervolgens de meest veelbelovende kandidaat(en) te kiezen voor optimalisatie naar gebruik bij mensen, ' zegt Nils.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.