Onderzoekers van de Universiteit van Oost-Finland hebben nieuwe antibacteriële verbindingen ontwikkeld, gericht op de rol van LsrK-kinase. LsrK-kinase is een eiwit dat betrokken is bij bacteriële communicatie. In een nieuwe studie gepubliceerd in ChemMedChem , de onderzoekers onderzoeken LsrK-kinase als doelwit bij het ontwerpen van antibacteriële geneesmiddelen.

In een tijdperk van verhoogde antibioticaresistentie, het is noodzakelijk om zich te concentreren op de ontwikkeling van nieuwe antibacteriële middelen. Toenemende resistentie alarmeert ons als we de traditionele mechanismen van antibiotica voor de ontwikkeling van geneesmiddelen volgen. Dit aanpakken, het INTEGRATE-consortium richtte zich op het valideren van nieuwe doelen die kunnen worden gebruikt bij de toekomstige ontwikkeling van antibacteriële geneesmiddelen. Quorum sensing (QS) is een proces van bacteriële communicatie dat betrokken is bij de kolonisatie van de gastheer, virulentiefactoren productie, vorming van biofilm en vestiging van infecties. Bijgevolg, het onderzoek naar middelen die het quorum uitdoven en remmen, die zouden interfereren met de productie en verwerking van QS-mediatoren, is een nieuwe strategie geworden voor de ontwikkeling van antivirulentiemiddelen.

QS wordt gemedieerd door signaalmoleculen die auto-inducers (AI) worden genoemd, op een populatiedichtheidsafhankelijke manier. Het AI-2-signaleringsmolecuul is, afgeleid van voorloper 4, 5-dihydroxy-2, 3-pentaandion (DPD), betrokken bij zowel intraspecies als bij interspeciescommunicatie. LsrK is een kinase dat betrokken is bij de fosforylering van AI-2-moleculen, die (d.w.z. de gefosforyleerde vorm van AI-2) de QS-route verder reguleert. Dus, het remmen van LsrK kan leiden tot inactivatie van quorum sensing en interfereren met de pathogenese.

Er zijn geen remmers of eiwitstructuur van LsrK gerapporteerd (tot 2018). Dus, Onderzoekers van de Universiteit van Oost-Finland begonnen de inspanningen voor het ontwerpen van geneesmiddelen door de LsrK-eiwitstructuur te modelleren met behulp van computationele methoden. De gemodelleerde eiwitstructuur werd gebruikt voor de screening van de verbindingsbibliotheek die beschikbaar is bij het Institute for Molecular Medicine Finland. De geprioriteerde treffers werden getest in experimentele assays voor LsrK-remming aan de Universiteit van Helsinki. Deze studie resulteerde in twee primaire hits, die verder werden bevestigd door een analoge benadering. Deze analoge benadering resulteerde in nog vier hits van micromolaire activiteit tegen LsrK.

De geïdentificeerde LsrK-remmers door middel van deze studie zijn de eerste klasse van LsrK-remmers die tot nu toe zijn gerapporteerd. Deze treffers zullen verder worden geoptimaliseerd om een ​​hoge affiniteit te bereiken en fungeren als nuttige hulpmiddelen voor het verbeteren van ons begrip van remming van LsrK in de AI-2-route en de betekenis ervan als een potentiële antivirulentiestrategie. Gezien de beperkte kennis over de LsrK-structuur, onze studie biedt een goed overzicht van het gedrag van het eiwit en een perfect startpunt om de eiwit-substraatdynamiek beter te begrijpen en hoe ermee te interfereren.