Cellen kunnen "datalekken" vermijden wanneer ze signaaleiwitten hun kernen binnenlaten dankzij een eigenzinnig biofysisch mechanisme met een vervaging van spaghetti-achtige eiwitten, hebben onderzoekers van de Rockefeller University en het Albert Einstein College of Medicine aangetoond. Hun studie verschijnt in het nummer van 23 maart van de Tijdschrift voor biologische chemie .

In elke menselijke cel alle blauwdrukken en instructies van het lichaam worden opgeslagen in de vorm van DNA in de kern. Moleculen die in en uit de kern moeten reizen - om genen aan of uit te zetten of informatie op te halen - doen dat via doorgangen die nucleaire poriecomplexen (NPC's) worden genoemd. Het verkeer via deze NPC's moet streng worden gecontroleerd om DNA-kaping door virussen of een gebrekkige werking zoals bij kanker te voorkomen.

Om door NPC's te reizen, veel moleculen moeten worden gehecht aan eiwitten die transportfactoren (TF's) worden genoemd, die fungeren als shuttles die de NPC herkent. Maar de NPC staat voor een uitdaging:het moet TF's nauwkeurig herkennen en eraan binden om ze door te laten zonder ongewenst verkeer toe te laten, maar het moet ze snel doorlaten - in een kwestie van milliseconden - om de cel in staat te stellen zijn taken uit te voeren. Eiwitten waarvan bekend is dat ze nauwkeurig binden aan specifieke moleculen, zoals antilichamen, blijven normaal gesproken tot maanden aan hun doelen vast.

"Hoe heb je in hemelsnaam het soort specificiteit dat we zien in eiwit-eiwit-interacties zoals antilichamen, en toch het soort snelheid hebben dat we zien met water uit een teflonpan?" vroeg Michael Rout, professor aan de Rockefeller University, die een van de co-hoofdauteurs van het werk was.

Om deze paradox te onderzoeken, Het team van Rout - in samenwerking met een team onder leiding van David Cowburn van het Albert Einstein College of Medicine - keek naar het materiaal in de kernporie. De opening is bekleed met een soort eiwitten die bekend staan ​​als intrinsiek ongeordende polypeptiden - stukjes aminozuren zonder een waarneembaar, gedefinieerde vorm.

"Het spul dat de NPC vult is... zoals spaghetti, hele lange lokken gemaakt van een soort kronkelig spul, " zei Ryo Hayama, de postdoctorale fellow die een van de co-eerste auteurs van de studie was.

De intrinsiek ongeordende polypeptiden van de NPC worden fenylalanine-glycine-nucleoporines genoemd, of FG Nups. De interacties tussen FG Nups en TF's zijn de sleutel tot de poortwachtfunctie van de nucleaire porie. Maar hoe deze interactie werkt, hetzij in gezonde of zieke cellen, wordt niet goed begrepen, voornamelijk vanwege de uitdagingen van het bestuderen van eiwitten met intrinsieke wanorde.

"Conventionele methoden zoals elektronenmicroscopie of kristallografie kunnen alleen een heel letterlijk wazig beeld geven, omdat de eiwitten zelf wazig zijn, ' zei Rout. 'Ze zijn ongeordend en bewegen zich voort.'

Hayama en co-eerste auteur Samuel Sparks voerden thermodynamische experimenten uit waarin ze FG Nups construeerden met een verschillend aantal FG-herhalingen en maten hoeveel warmte ze afgaven wanneer ze werden gemengd met transportfactor-eiwitten. Deze gegevens zouden kunnen worden gebruikt om te berekenen hoe het aantal contactpunten tussen de transportfactor en de NPC van invloed was op hoe sterk en snel ze aan elkaar bonden.

Ze ontdekten dat de sleutel tot deze interactie zo specifiek was, maar vluchtig, was in veel snelle, voorbijgaande contacten tussen transportfactoren en FG Nups. Net als de draden en haken van klittenband, elk aminozuurpaar van het FG Nup-gebied slechts zeer zwak aan de transportfactor gehecht, met een globaal resultaat van affiniteit tussen de twee partners; maar in tegenstelling tot klittenband, de partners zaten niet langer aan elkaar vast dan nodig was om de transportfactor door de kernporie te laten reizen.

"Ik kan geen analogie bedenken in het normale leven die doet wat dit doet, "Zei Rout. "Je hebt deze vervaging van (aminozuren) die aan en uit gaan (de transportfactor) met buitengewone snelheid."

Deze "vage" interactie is ongebruikelijk, en mogelijk een extreem geval onder eiwit-eiwit interacties in cellen, zei Cowburn. Maar het begrijpen ervan is belangrijk voor het controleren van de toegang tot de kern, een belangrijke kwetsbaarheid in de celfunctie." er kunnen mutaties zijn in het kernporiecomplex en in celtransportfactoren, " zei Cowburn. "En, hetzelfde, Van talrijke virussen is bekend dat ze zich opzettelijk richten op het kernporiëncomplex en transportfactoren en deze veranderen om de (cel) voor hun eigen doeleinden toe te eigenen. Wat ze precies doen en hoe ze het doen, is nog niet bekend, omdat we nog steeds proberen het normale mechanisme te ontwarren."