Een gezamenlijke studie van de industrie en de academische wereld van een kankerdoelwiteiwit onthult een ongebruikelijke relatie tussen de flexibiliteit van de bindingsplaats en de levensduur van het geneesmiddel. De resultaten, gepubliceerd in Natuurcommunicatie , suggereren een nieuwe strategie voor het ontdekken van geneesmiddelen. Het onderzoek werd gedaan in het kader van het Kinetics for Drug Discovery K4DD-consortium, ondersteund door het Innovative Medicines Initiative.

De meeste geneesmiddelen oefenen hun therapeutisch effect uit door te binden aan een doeleiwitmolecuul, waardoor de normale functie van het eiwit wordt verstoord. traditioneel, men heeft overwogen dat hoe strakker een geneesmiddel zijn doeleiwit bindt, d.w.z. hoe groter de bindingsaffiniteit is, hoe effectiever het zal zijn. Echter, drugs moeten functioneren in de voortdurend veranderende omgeving van levende organismen. Daarom wordt steeds meer erkend dat niet alleen bindingsaffiniteit en thermodynamica, maar ook de verblijftijden en kinetiek van het medicijn moeten worden geoptimaliseerd tijdens het proces van medicijnontdekking.

Kinetiek op de proef gesteld:een kankerdoelwit bestuderen

Een multidisciplinair team van wetenschappers van K4DD-partners Merck KGaA (Darmstadt), Heidelberg Instituut voor Theoretische Studies (HITS), en het Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica (iBET) (Lissabon), toegepaste state-of-the-art experimentele en computationele benaderingen om de determinanten van doelverblijftijden voor een reeks remmers van een veel bestudeerd kankerdoelwit te onderzoeken, hitteschokproteïne 90 (HSP90). HSP90-remmers kunnen de celcyclus verstoren en mogelijk de tumorgroei stoppen. Het team publiceerde onlangs enkele van hun resultaten in: Natuurcommunicatie .

Verrassende resultaten:grotere mobiliteit van bindingsplaatsen leidt tot langere verblijftijden

"Momenteel, er is weinig bekend over de factoren die de verblijftijd van het geneesmiddel beïnvloeden, dus hebben we besloten om de bindende thermodynamica en kinetiek te meten, de structuren van HSP90-remmercomplexen oplossen en hun dynamiek simuleren, " zegt dr. Marta Amaral, een van de corresponderende auteurs. De structuren bepaald door röntgenkristallografie laten zien dat de bindingsholte van HSP90 wordt bekleed door een gebied dat de vorm van een helix of een lus kan aannemen wanneer het aan verschillende remmers wordt gebonden (zie afbeelding hieronder).

De onderzoekers ontdekten dat verbindingen die binden met een aanwezige helix langer binden. "We waren echt verrast, " zegt prof. Rebecca Wade (HITS), "toen we ontdekten dat een belangrijke bijdrage aan de lange verblijftijden de grotere mobiliteit van het spiraalvormige gebied van de bindingszak was toen de remmer bond." Dit ongebruikelijke bindingsmechanisme opent een nieuwe weg voor medicijnontwerp:wetenschappers kunnen minder rigide eiwitdoelen overwegen en moleculen identificeren die meer mobiele vormen van het eiwit stabiliseren bij binding - ongeveer zoals een skischoen met een aanpasbare binnenvoering die zich voortdurend aan de voet aanpast. De bevindingen van deze studie suggereren een nieuwe manier om effectievere kandidaat-geneesmiddelen te vinden met optimale kinetische en thermodynamische eigenschappen.