Meer dan 23,5 miljoen Amerikanen lijden aan auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, sclerodermie en lupus, waarbij een overijverige immuunrespons leidt tot pijn, ontsteking, huidaandoeningen en andere chronische gezondheidsproblemen. De aandoeningen komen zo vaak voor dat drie van de vijf meest verkochte medicijnen in de Verenigde Staten ernaar streven hun symptomen te verlichten. Maar er bestaat geen remedie, en behandelingen zijn duur en hebben bijwerkingen.

Nu hebben CU Boulder-onderzoekers een krachtige, medicijnachtige verbinding die op een dag een revolutie teweeg kan brengen in de behandeling van dergelijke ziekten door een eiwit te remmen dat het lichaam ertoe aanzet zijn eigen weefsel aan te vallen.

"We hebben een sleutel ontdekt om dit eiwit in een rusttoestand te vergrendelen, " zei Hang Hubert Yin, hoogleraar biochemie aan het BioFrontiers Institute en hoofdauteur van een paper, vandaag gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie , beschrijving van de ontdekking. "Dit kan een paradigmaverschuiving zijn."

Voor jaren, wetenschappers hebben vermoed dat een eiwit genaamd Toll-like receptor 8 (TLR8) een sleutelrol speelt in de aangeboren immuunrespons. Wanneer het de aanwezigheid van een virus of bacterie waarneemt, het doorloopt een reeks stappen om van zijn passieve naar actieve staat te transformeren, het triggeren van een cascade van ontstekingssignalen om de vreemde indringer te bestrijden. Maar, zoals Yin uitlegde, "het kan een tweesnijdend zwaard zijn" dat leidt tot ziekte wanneer die reactie overdreven is.

Omdat TLR8 een unieke moleculaire structuur heeft en verborgen is in het endosoom - een oneindig kleine bel in de cel - in plaats van op het celoppervlak, het is een uiterst moeilijk doelwit gebleken voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

"Dit is een lang gezocht doelwit met weinig succes, ' zei Yin.

Maar zijn studie toont aan dat een medicijnachtig molecuul genaamd CU-CPT8m zich bindt aan en remt TLR8 en "krachtige ontstekingsremmende effecten" uitoefent op het weefsel van patiënten met artritis. artrose en de ziekte van Still, een zeldzame auto-immuunziekte.

Voor de studie, Yin en zijn co-auteurs gebruikten high-throughput screening om meer dan 14, 000 verbindingen met kleine moleculen om te bepalen of ze de juiste chemische structuur hadden om aan TLR8 te binden. Ze identificeerden er vier die een vergelijkbare structuur deelden. Door die structuur als model te gebruiken, ze hebben honderden nieuwe verbindingen chemisch gesynthetiseerd in een poging om er een te vinden die perfect bond aan en remde TLR8.

Eerdere pogingen om het eiwit te targeten, waren gericht op het uitschakelen ervan wanneer het zich in zijn actieve toestand bevindt. Maar de verbinding die Yin heeft ontwikkeld, voorkomt dat het wordt geactiveerd terwijl het zich nog in zijn passieve staat bevindt.

"Voordat, mensen probeerden de open deur te sluiten om hem te sluiten. We hebben de sleutel gevonden om de deur van binnenuit te vergrendelen, zodat hij nooit opengaat. ' zei Yin.

Er is veel meer onderzoek nodig, maar dat zou kunnen leiden tot behandelingen die de oorzaak van auto-immuunziekten aanpakken, in plaats van alleen symptomen te behandelen. Met hulp van CU's Technology Transfer Office, Yin heeft al een patentaanvraag ingediend en hoopt binnen twee jaar over te gaan tot dierstudies en klinische proeven.

"Gezien de prevalentie van deze ziekten, er is een grote drang naar alternatieven, ' zei Yin.

Ondertussen, de nieuwe verbinding kan dienen als een eerste hulpmiddel in zijn soort om precies te begrijpen wat TLR8 en de andere negen tolachtige receptoren in het lichaam doen.

"Onze studie biedt het eerste hulpmiddel voor kleine moleculen om dit eiwit af te sluiten, zodat we de pathogenese ervan kunnen begrijpen, ' zei Yin.