Malaria is een parasitaire ziekte die tussen mensen wordt overgedragen door de beet van het vrouwtje anopheles mug. Endemisch in grote tropische zones, Plasmodium falciparum doodt meer dan 500.000 mensen per jaar, ongeveer 80% daarvan zijn kinderen onder de vijf jaar. Hoewel therapeutische strategieën al lange tijd worden toegepast, ze zijn tot dusverre matig effectief gebleven. Door twee proteasen te identificeren die essentieel zijn voor de overleving en verspreiding van de parasiet, evenals een molecuul dat ze kan remmen, onderzoekers van de universiteiten van Genève (UNIGE), Zwitserland, en Bern (UNIBE) brengen nieuwe hoop in de strijd tegen malaria. Hun ontdekking zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van medicijnen die niet alleen de ontwikkeling van parasieten bij mensen blokkeren, maar ook de overdracht van mens op mug en vice versa. Deze baanbrekende resultaten zijn te lezen in Wetenschap .

Malaria veroorzaakt meestal golven van koorts en kan leiden tot ernstige complicaties en de dood veroorzaken, voornamelijk bij jonge kinderen van wie het immuunsysteem nog niet is uitgerust om de parasiet effectief te bestrijden. De beschikbare medicijnen slaagden er om twee hoofdredenen niet in om de ziekte onder controle te krijgen:het ontstaan ​​van resistentie, en het feit dat hun actie beperkt is tot de parasietvormen die zich in het bloed van de menselijke slachtoffers verspreiden zonder de overdracht van de ziekte te blokkeren. Inderdaad, individuen die in endemische gebieden leven, ontwikkelen natuurlijke immuniteit; wanneer besmet met de parasiet, ze hebben alleen last van milde symptomen. Echter, wanneer opnieuw gebeten door een mug, ze kunnen de parasiet overdragen, zelfs als ze worden behandeld tegen malaria, waardoor de ziekte zich verder kan verspreiden. Om malaria uit te roeien, het is daarom noodzakelijk om moleculen te ontwikkelen die niet alleen gericht zijn op de bloedvormen van de parasiet, maar ook de vormen die verantwoordelijk zijn voor overdracht op muggen, evenals de levervormen, als de parasiet door de lever gaat voordat hij de bloedcellen binnendringt.

De parasiet vangen

Onder leiding van professor Dominique Soldati-Favre, een microbioloog aan de UNIGE Faculteit Geneeskunde, een team van onderzoekers ontdekte nieuwe doelen voor interventie. "Plasmodium is een obligate intracellulaire parasiet, wat betekent dat zijn overleving en verspreiding cruciaal afhankelijk zijn van het vermogen van de parasiet om de gastheercellen binnen te gaan en te verlaten. Door asparagineproteasen van naderbij te bekijken, hebben we ontdekt dat twee van deze enzymen cruciaal zijn voor de invasie en uittreding van de parasiet uit geïnfecteerde gastheercellen, " ze legt uit.

Proteasen fungeren als moleculaire scharen en splitsen eiwitten als een manier om hun activering te beheersen. Een van de twee proteasen die door de wetenschappers van Genève zijn geïdentificeerd, is essentieel voor de rijping van factoren die betrokken zijn bij het perforeren van het plasmamembraan van geïnfecteerde cellen en voor de uittreding. De tweede werkt op adhesines die nodig zijn voor het binnendringen van gastheercellen. Deze twee proteasen zijn daarom sleutelelementen voor de overleving en verspreiding van Plasmodium.

" Plasmodium heeft een zeer complexe levenscyclus en ontmoet verschillende gastheercellen, hetzij in het bloed, lever of zelfs in de muggendarm. Opvallend, het gebruikt dezelfde twee asparagineproteasen bij elk van deze stappen", stelt Volker Heussler, professor aan het Instituut voor Celbiologie van de Universiteit van Bern en co-auteur van de studie. "Door meerdere plaatsen tegelijk te raken, we hopen de ziekte bij mensen te bestrijden, maar ook om de overdracht naar de mug te onderbreken, dat is de enige manier om de ziekte effectief te beheersen."

Een krachtige remmer die niet vatbaar is voor het ontwikkelen van resistentie bij de parasiet

Een paar jaar geleden, er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd naar remmers van andere aspartylproteasen die hemoglobine afbreken, maar deze remmers werden verlaten vanwege het beperkte therapeutische potentieel van deze route. Vandaag, deze moleculen blijken zeer interessant te zijn:"We hebben deze remmers opnieuw onderzocht in het licht van onze ontdekking, " meldt Mathieu Brochet, professor aan de UNIGE Faculteit Geneeskunde, "en een van hen bleek bijzonder effectief te zijn in het blokkeren van de twee proteasen die we identificeerden". In aanvulling, Dominique Soldati-Favre onthult "we konden geen parasieten selecteren die resistent zijn tegen de remmer, wat betekent dat we een van de grootste uitdagingen in de strijd tegen malaria zouden kunnen omzeilen. Inderdaad, aangezien deze remmer twee enzymen blokkeert in plaats van slechts één, de kans dat beide tegelijkertijd resistentie ontwikkelen, is statistisch extreem laag."

Deze bevindingen onthullen dus een achilleshiel van Plasmodium . Ondersteund door de Carigest Foundation, de Zwitserse National Science Foundation en het biofarmaceutische bedrijf Actelion, ze kunnen een keerpunt betekenen in de strijd tegen malaria, op voorwaarde dat deze resultaten worden vertaald in therapeutische strategieën die zijn aangepast aan de landen die het hardst door malaria zijn getroffen.

Deze resultaten zijn ook relevant in het grotere geheel van parasietenbestrijding: Plasmodium behoort tot de stam van Apicomplexa, een groep parasieten met het vermogen om een ​​breed spectrum van gastheren te infecteren, waaronder pathogenen voor zowel mens als dier. Hetzelfde mechanisme is geconserveerd in andere pathogene Apicomplexa, zoals blijkt uit vergelijkbare resultaten verkregen met de parasiet die verantwoordelijk is voor toxoplasmose, Toxoplasma gondii , die onlangs werden gemeld in eLife door het team van Genève.