Het vermogen om selectief specifieke soorten cellen uit meercellige organismen uit te roeien, stelt wetenschappers in staat om de functies van die cellen te ontcijferen, maar de instrumenten die daarvoor beschikbaar zijn - of het nu gaat om chirurgische, chemisch, of genetisch - zijn onnauwkeurig en verre van ideaal. Nutsvoorzieningen, eiwitingenieurs en neurobiologen van UC San Francisco hebben de handen ineengeslagen om een ​​biologisch lichtzwaard te creëren - een gemanipuleerd eiwit dat specifieke cellen kan doden door ze simpelweg aan licht bloot te stellen.

Dergelijke celablatietechnieken zijn bijzonder belangrijk geweest in de neurowetenschappen. Enkele van de vroegste inzichten over de hersenfunctie waren gebaseerd op observaties van patiënten met specifieke laesies in verschillende hersengebieden. Wetenschappers ontwikkelden vervolgens nauwkeurige methoden om dergelijke "experimenten in de natuur, " ablatie van bepaalde cellen of weefsels om hun normale functie te ontleden. Meest recentelijk, onderzoekers hebben laserablaties gebruikt, genetisch getriggerde toxines, en zelfs op licht gebaseerde schakelaars die oxidatiemiddelen op een dodelijke aanval zetten. Maar deze technieken missen precisie en veroorzaken meestal meer schade, onder meer door ontstekingen, dan nodig is.

De nieuwe studie, die in de week van 11 september wordt gepubliceerd, 2017 in de online vroege editie van Proceedings van de National Academy of Sciences ( PNAS ) - meldt dat het eiwit, die de wetenschappers "Caspase-LOV" noemden, " gebruikt licht om apoptose te stimuleren, een natuurlijke "cel-zelfmoord"-route waardoor cellen onder bepaalde omstandigheden hun eigen dood kunnen veroorzaken.

Caspase-LOV, bedacht in experimenten onder leiding van afgestudeerde student Ashley Smart, wordt zo genoemd omdat het LOV (light-oxygen-voltage-sensing domain) verbindt, een moleculaire lichtsensor afgeleid van haver, naar caspase-3, de menselijke versie van een enzym dat cruciaal is voor apoptose.

Omdat apoptose een fundamenteel biologisch proces is, gebruikt tijdens de normale ontwikkeling om onnodige cellen te snoeien, en om defecte te verwijderen, het is vlijmscherp en zorgt voor een schone, niet-inflammatoire vorm van celdood. Wanneer cellen acuut beschadigd zijn, ze morsen al hun inhoud, maar apoptotische cellen krimpen en worden geabsorbeerd door naburige cellen of door immuuncellen - het caspase-eindspel is een opgeruimde celdood zonder enige ontsteking van het omringende weefsel.

"Caspases zijn als sloopexperts, " zei James A. Wells, doctoraat, professor en voorzitter van de farmaceutische chemie aan de UCSF School of Pharmacy, en co-senior auteur van de nieuwe studie "Ze weten waar ze explosieven in een brug moeten plaatsen om deze neer te halen zonder een kernwapen te hoeven gebruiken. Een van de redenen om caspases te gebruiken om te doden is omdat ze dit op een zeer schone manier doen -in tegenstelling tot cellen ablateren met lasers of chirurgie, wat rommelig en niet precies is, dit leidt tot een lijkverwijderingsproces waarmee de natuur weet om te gaan, zonder enige nevenschade aan het weefsel."

Smart en Wells werden in het onderzoek vergezeld door co-senior auteur Graeme "Grae" Davis, doctoraat, de Albert Bowers Professor en voorzitter van de afdeling Biochemie en Biofysica aan de UCSF, en lid van het UCSF Kavli Institute for Fundamental Neuroscience.

Omdat licht gemakkelijk de embryo's van de fruitvlieg Drosophila binnendringt, de auteurs geloven dat Caspase-LOV onmiddellijk nuttig zal zijn voor laboratoria, zoals die van Davis, die dit belangrijke modelorganisme bestuderen, maar ze zeiden dat de tool uiteindelijk ook in andere organismen zou kunnen worden gebruikt, zoals muizen, door glasvezel te gebruiken om cellen te verlichten en nauwkeurig te elimineren.

De Caspase-LOV celdoodschakelaar werkt eenvoudig en elegant. Wetenschappers kunnen van tevoren beslissen welke celtypen Caspase-LOV zullen dragen, en ook controle wanneer licht die cellen raakt om apoptose te induceren. Het team demonstreerde in hun nieuwe studie, bijvoorbeeld, dat toen de Caspase-LOV tot expressie werd gebracht in motorneuronen van fruitvliegen, die neuronen stierven bij blootstelling aan licht, waardoor het vermogen van de vliegen om te bewegen wordt beïnvloed. evenzo, het team was in staat om specifieke cellen in het netvlies selectief te verwijderen door simpelweg de samengestelde ogen van de fruitvlieg aan licht bloot te stellen.

Omdat de duur van blootstelling aan licht direct gecorreleerd is met de mate van celdood, Wells zei, Caspase-LOV kan een krachtig hulpmiddel zijn om de mechanismen van neurodegeneratie te onderzoeken, een proces dat zich over een langere periode voordoet bij menselijke ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

"We zijn hier enthousiast over, " zei Wells, ook de Harry Wm. en Diana V. Hind Distinguished Professor of Pharmaceutical Sciences aan de UCSF. "Er zijn al een paar laboratoria die het gebruiken, en ik denk dat er meer zullen volgen nu we deze bevindingen hebben gepubliceerd."