Door de Universiteit van Osaka geleide onderzoekers identificeerden verschillen in hoe drie medicijnen binden aan tumornecrosefactor, een belangrijke mediator van ontstekingsziekte. Het team gebruikte sedimentatiesnelheid analytische ultracentrifugatie om geneesmiddel-doelbinding in een fysiologische omgeving en bij klinisch relevante concentraties te onderzoeken. Ze onthulden verschillen tussen de drie geneesmiddelen in de grootte en structuur van de gevormde complexen, wat de verschillen in klinische werkzaamheid van de medicijnen kan verklaren. Deze techniek kan helpen bij het optimaliseren van het toekomstige medicijnontwerp.

Tumornecrosefactor (TNF) is betrokken bij een reeks ontstekingsziekten, waaronder reumatoïde artritis en artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, en psoriasis. Er zijn verschillende medicijnen die op TNF zijn gericht beschikbaar om deze aandoeningen te behandelen; echter, ondanks het handelen op hetzelfde doelwit, hun klinische effectiviteit en bijwerkingen verschillen.

Nutsvoorzieningen, een team onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van Osaka heeft verschillen onthuld in de grootte van medicijn-TNF-complexen gevormd door drie anti-TNF-geneesmiddelen, en de verhouding van geneesmiddelmoleculen tot TNF-moleculen in deze complexen. De onderzoekers gebruikten een techniek genaamd sedimentatiesnelheid analytische ultracentrifugatie (SV AUC), waarbij een oplossing met zeer hoge snelheden wordt rondgedraaid en wordt onderzocht hoe snel de middelpuntvliedende kracht ervoor zorgt dat moleculen door de oplossing bewegen. Uit deze informatie, het team kon de grootte en vorm van de TNF-geneesmiddelcomplexen bepalen. De studie werd gepubliceerd in mAbs.

"Eerdere studies hebben de TNF-binding met medicijnmoleculen onderzocht, " zegt hoofdauteur Elena Krayukhina. "Echter, beperkingen van de gebruikte technieken hebben onderzoekers beperkt tot het bekijken van deze interacties in zeer eenvoudige oplossingen, of met de moleculen in relatief hoge concentraties. Met behulp van SV AUC en fluorescentiedetectie, we waren voor het eerst in staat om de vorming van TNF-geneesmiddelcomplexen in de complexe omgeving van menselijk plasma te overwegen, en in concentraties die de werkelijke klinische omstandigheden weerspiegelen."

De grootte van de complexen die medicijnen vormen met hun doelwitten is belangrijk omdat het invloed heeft op hoe het lichaam op het medicijn reageert. Onderzoek suggereert dat grotere complexen sneller uit het lichaam worden verwijderd dan kleinere. Grotere complexen zullen er ook voor zorgen dat het lichaam een ​​immuunrespons tegen het medicijn start, identificeren en dus aanvallen als een externe bedreiging. Dit kan de klinische effectiviteit van het medicijn verminderen. De onderzoekers ontdekten dat een van de drie geteste medicijnen, etanercept, vormde de kleinste complexen met TNF en veroorzaakte geen signaalroute die betrokken is bij de immuunrespons, in tegenstelling tot de andere twee medicijnen.

"Deze bevindingen geven inzicht in mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan waargenomen verschillen in klinische werkzaamheid en veiligheid van deze drie anti-TNF-geneesmiddelen, " zegt corresponderende auteur Susumu Uchiyama. "Onze resultaten geven ook aan dat SV AUC een waardevol hulpmiddel is om te onderzoeken hoe medicijnen zich binden aan hun doelen, wat zal helpen bij het voorspellen van therapeutische werking en het optimaliseren van farmaceutisch ontwerp in de toekomst."