Enkele van de meest effectieve behandelingen tegen virale infecties en kanker behoren tot een klasse geneesmiddelen die nucleoside-analogen worden genoemd. Dit zijn in wezen defecte versies van moleculaire bouwstenen die in cellen kunnen glippen en in het DNA kunnen worden opgenomen, effectief een moersleutel in de machine gooien dat virussen en kankercellen kopieën van zichzelf maken.

dergelijke verbindingen, waaronder chemotherapeutische middelen zoals 5-fluorouracil en gemcitabine, populaire hiv-medicijnen zoals AZT, en krachtige hepatitis B-behandelingen zoals aciclovir, hebben de resultaten voor miljoenen mensen die lijden aan levensbedreigende ziekten drastisch veranderd.

Wetenschappers van Duke University hebben nu de complexe vorm en beweging van biomoleculen gemodelleerd om een ​​animatie te maken die laat zien hoe nucleoside-analogen en natuurlijke nucleosiden in cellen worden getransporteerd. Het hart van het systeem is een specifiek molecuul dat toepasselijk de concentratieve nucleosidetransporter wordt genoemd, of CNT. De film van de wetenschappers laat zien dat CNT zijn lading langzaam beweegt als een lift, stoppen op verschillende punten over het celmembraan voordat ze de andere kant bereiken.

Hun bevindingen, vroeg online gepubliceerd in Natuur , belangrijke structurele informatie verstrekken die kan worden gebruikt om slimmer te ontwerpen, meer specifieke antikanker- en antivirale geneesmiddelen.

"Onze studie is de eerste die een visualisatie biedt van bijna elke mogelijke conformatie van deze transporter in beweging, " zei senior studie auteur Seok-Yong Lee, doctoraat, universitair hoofddocent biochemie aan de Duke University School of Medicine. "Door te begrijpen hoe deze transporter nucleosiden herkent en importeert, we kunnen misschien medicijnen opnieuw ontwerpen die beter in specifieke cellen kunnen komen, zoals die met kanker of een virus."

De blauwdruk voor elk levend organisme ligt in de gedraaide DNA-strengen die in cellen zijn begraven. Deze strengen bestaan ​​uit vier nucleotide "basen" - G, EEN, C, T, gerangschikt langs een ruggengraat van suikers en fosfaatmoleculen. Elke keer dat een cel groeit en zich deelt, het moet meer kopieën maken van die originele DNA-strengen. Vandaar, actieve cellen importeren voortdurend meer bouwstenen om hun genetisch materiaal aan te vullen, vooral de essentiële nucleosiden, die zijn als een nucleotidebase zonder een fosfaat eraan gehecht.

Vijftig jaar geleden, wetenschappers ontwierpen de eerste nucleoside-analogen, moleculaire nabootsers die deze toeleveringsketen van DNA-constructie vervuilen om snelgroeiende en vooral behoeftige kankercellen en virussen uit te schakelen.

Net als hun natuurlijke tegenhangers, nucleoside-analogen worden door het celmembraan gedragen door speciale eiwitten die nucleoside-transporters worden genoemd. In dit onderzoek, Lee's groep probeerde een van de meest voorkomende transporteurs te vangen, bekend als de concentrative nucleoside transporter of CNT, terwijl het door het membraan ging.

Marscha Hirschi, een afgestudeerde student in Lee's lab, gebruikte een techniek genaamd röntgenkristallografie om een ​​driedimensionaal beeld op atomair niveau van het eiwit te maken. Vervolgens nam ze een serie foto's van CNT in verschillende configuraties om een ​​soort time-lapse-video te maken van de transporter in actie:eerst, omdat het klaar is om het nucleoside-uridine op het oppervlak van de cel te vangen; De volgende, terwijl het stapsgewijs over het membraan bewoog; en tenslotte, terwijl het de uridine in de cel vrijmaakte.

"We ontdekten dat er een gebied op het eiwit is dat het transportdomein wordt genoemd en dat werkt als een lift, verschuiven naar verschillende conformaties terwijl het lading op en neer over het membraan transporteert, " zei Lee. "Andere studies hadden aangetoond dat veel transporters op deze manier bewegen, maar de onze is de eerste die bijna alle stadia van het liftmodel vastlegt. Dit meer gedetailleerde begrip zou een platform kunnen bieden voor de toekomstige ontwikkeling van medicijnen die selectiever en efficiënter zijn."

Lee zegt dat transporteurs die verantwoordelijk zijn voor het importeren van verschillende moleculen, zoals neurotransmitters, metabolieten, en ionen, gebruik mechanismen die vergelijkbaar zijn met CNT. Dus, de nieuwe bevindingen kunnen implicaties hebben die verder reiken dan virale infecties en kanker tot een aantal verschillende klinisch relevante fysiologische processen.