Een celbioloog van het Scripps Research Institute (TSRI) heeft de moleculaire motor geïdentificeerd die RNA-virussen gebruiken om zichzelf te kopiëren. De ontdekking, die ook een achilleshiel van deze ziekteverwekkers aan het licht brengt, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van behandelingen die effectief zijn tegen een breed scala aan RNA-virussen.

De bevindingen worden beschreven in het nummer van 10 mei 2018 van het tijdschrift _Cell_.

"Wat echt opwindend is aan deze ontdekking is dat het verklaart waarom het RNA-afhankelijke RNA-polymerase zo inefficiënt is", zegt TSRI universitair hoofddocent Erica Ollmann Saphire. "Nu we de moleculaire basis voor deze inefficiëntie kennen, kunnen we ons voorstellen medicijnen te ontwerpen om deze zwakte te exploiteren en de replicatie van RNA-virussen helemaal te stoppen."

RNA-virussen, waaronder influenzavirussen, het Ebola-virus en het Zika-virus, kapen de moleculaire machinerie van een cel om kopieën van zichzelf te maken. Terwijl ze dat doen, produceren ze duizenden exemplaren die niet helemaal identiek zijn.

Deze onnauwkeurigheid is cruciaal voor het voortbestaan ​​van RNA-virussen, zei Saphire, omdat ze daardoor snel kunnen evolueren. Het voorkomt ook dat mensen levenslange immuniteit tegen veel van hen verwerven, zoals tegen de griep.

Het team deed deze ontdekking door gebruik te maken van cryo-elektronenmicroscopie om beelden vast te leggen van de moleculaire machinerie in actie. Ze zagen dat de RNA-afhankelijke RNA-polymerasemotor vatbaar is voor stilstand.

Wanneer de motor afslaat, pauzeert hij een paar seconden totdat een ander molecuul hem losmaakt en hem verder laat bewegen. Dit ‘moleculaire touwtrekken’ verklaart de inefficiëntie van het replicatieproces.

Saphire en haar collega's ontdekten ook dat de moleculaire motor wordt gereguleerd door twee zinkvingers, kleine eiwitstructuren die zich binden aan zinkatomen.

"Als je een van beide zinkvingers genetisch muteert, gaat de motor overdrive en versnelt het replicatieproces dramatisch," zei Saphire. "Dus de zinkvingers fungeren als rem voor replicatie, wat erop wijst dat ze een aantrekkelijk doelwit kunnen zijn voor nieuwe medicijnen."

Implicaties voor het ontwerpen van medicijnen

De onderzoekers zijn van mening dat medicijnen die de zinkvingerregulatoren van RNA-virussen blokkeren, effectieve behandelingen kunnen zijn voor een grote verscheidenheid van deze ziekteverwekkers.

"Ik denk niet dat we met één enkel medicijn alle RNA-virussen kunnen aanvallen, maar we kunnen ons misschien wel richten op families van virussen met een bepaalde remmer", zegt Saphire. “Dat zou een belangrijke stap zijn in de richting van de ontwikkeling van breedspectrum antivirale medicijnen die levens kunnen redden en de dreiging van pandemieën kunnen verminderen.”

Naast Saphire omvatten de auteurs van het artikel, "Cryo-EM Structure of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase", ook eerste auteur Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson en Daniel I. Soukup van TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson en Christopher B. Burd van het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas; Matthew T. Dougherty en David W. Heinz van de Universiteit van Pennsylvania; en Karissa A. Johnson en Pei-Yong Shi van de medische afdeling van de Universiteit van Texas.

Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health (subsidies R01 AI121966, R01 AI120694 en R37 AI106547), de Welch Foundation, de Defense Threat Reduction Agency en het Texas A&M Institute for Pre-Pandemic Preparedness.