Een recent onderzoek heeft belangrijke details blootgelegd over de mechanismen van een enzym dat een cruciale rol speelt bij het aansturen van de ontwikkeling en progressie van bepaalde soorten kanker. Dit enzym staat bekend als EZH2, en het begrijpen van de functie ervan is van cruciaal belang voor het ontwikkelen van gerichte therapieën om kanker effectief te bestrijden.

EZH2 behoort tot een groep enzymen die histonmethyltransferasen worden genoemd en die histonen modificeren, de eiwitten waar DNA zich omheen wikkelt om chromatine te vormen, het materiaal waaruit chromosomen bestaan. Histone-modificaties kunnen de structuur van chromatine veranderen, waardoor de genexpressie en cellulaire processen worden beïnvloed.

In het geval van EZH2 leidt de activiteit ervan tot de methylering van histon H3 op een specifieke plaats die bekend staat als lysine 27 (H3K27me3). Deze wijziging wordt in verband gebracht met genuitschakeling, en wanneer EZH2 overactief of ontregeld raakt, kan dit resulteren in de abnormale onderdrukking van tumorsuppressorgenen en de activering van oncogenen, waardoor ongecontroleerde celgroei en de ontwikkeling van kanker worden bevorderd.

Het onderzoek, uitgevoerd door wetenschappers van de Universiteit van Cambridge en het Cancer Research UK Cambridge Institute, maakte gebruik van geavanceerde technieken, zoals cryo-elektronenmicroscopie, om de precieze structuur te bepalen van het EZH2-enzym in complex met zijn substraat, een nucleosoom (het basiseenheid van chromatine). Dit gedetailleerde begrip van de structuur van het enzym en de interacties met DNA en histonen biedt waardevolle inzichten in het katalytische mechanisme ervan.

Uit de bevindingen bleek dat EZH2 een tweestapsmechanisme gebruikt voor zijn enzymatische activiteit. Ten eerste rekruteert het en bindt het zich aan specifieke DNA-sequenties via een leesmodule in het enzym. Deze bindingsgebeurtenis brengt EZH2 in de nabijheid van de doelnucleosomen. Vervolgens katalyseert het katalytische domein van EZH2 de methylering van H3K27.

Bovendien identificeerde de studie twee verschillende conformaties of toestanden van EZH2 tijdens het katalytische proces. De overgang tussen deze toestanden reguleert de activiteit van het enzym en zorgt voor de precieze plaatsing van H3K27me3-markeringen op doelnucleosomen.

Daarnaast onderzochten de onderzoekers de impact van mutaties die vaak worden aangetroffen in EZH2 bij kankerpatiënten. Er werd aangetoond dat deze mutaties het regulerende mechanisme van het tweestaps-enzymatische proces verstoren, wat leidt tot afwijkende H3K27-methyleringspatronen en bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van kanker.

De onderzoeksresultaten bieden een uitgebreid moleculair inzicht in hoe het EZH2-enzym functioneert en de mechanismen die ten grondslag liggen aan zijn rol bij kanker. Deze kennis opent nieuwe wegen voor de ontwikkeling van gerichte therapieën die specifiek de EZH2-activiteit remmen, wat mogelijk veelbelovende behandelingsstrategieën biedt voor verschillende soorten kanker.