*Newswise – BOSTON, MA – 14 mei 2018** – Een nieuwe studie van de Harvard Medical School helpt een blijvend mysterie van de menselijke genetica te verklaren. Sommige delen van ons DNA coderen voor cruciale instructies die essentieel zijn voor het leven. Deze sequenties worden doorgaans door ons hele genoom herhaald, wat helpt beschermen tegen schadelijke mutaties. Maar een andere belangrijke klasse van essentiële genen, de genen die coderen voor eiwitten die bepalen wanneer en waar andere genen worden in- of uitgeschakeld, zijn voor wetenschappers lange tijd een raadsel gebleken. Deze regulerende sequenties worden over het algemeen slechts één keer in het genoom aangetroffen, maar mutaties die hun functie veranderen, kunnen ziekte of zelfs de dood veroorzaken.

Nu laten onderzoekers in het nummer van 14 mei van het tijdschrift Cell zien dat de natuur een creatieve manier heeft ontwikkeld om deze cruciale genen te beschermen. Ze identificeerden genomische regio's die meerdere afzonderlijke regulerende elementen bevatten, elk essentieel voor de embryonale ontwikkeling, strak samengepakt in één enkele regulerende module.

"Het lijkt erop dat de natuur ervoor heeft gekozen om meerdere regulerende elementen op één locatie te plaatsen en te vertrouwen op de fysieke structuur van het chromosoom om ze als een geheel te beschermen", zegt Eric Heard, hoogleraar genetica van HMS en senior auteur van het onderzoek.

Het team van Heard concentreerde zich op een gebied van menselijk chromosoom 1 dat talloze regulerende elementen bevat die essentieel zijn voor het leven en die de activiteit van het HoxD-genencluster controleren. Het is bekend dat de HoxD-genen cruciale regulatoren zijn van de embryonale ontwikkeling en bepalen hoe het embryo zich vormt langs de as van voor naar achter.

Het team gebruikte verschillende technieken om aan te tonen dat het gebied met de HoxD-regulerende elementen een fysieke lus in het chromosoom vormt. Deze lusstructuur brengt verschillende regulerende elementen samen en stelt ze in staat samen te werken om de activiteit van de HoxD-genen te controleren.

De onderzoekers creëerden ook muizen met mutaties in de DNA-sequentie binnen deze regulerende lus. Ze ontdekten dat sommige van deze mutaties, in de regulerende elementen die HoxD beheersen, onverenigbaar waren met het leven. Andere mutaties, verder van de HoxD-genen maar binnen de lus, verminderden de HoxD-activiteit of veroorzaakten andere ernstige ontwikkelingsproblemen.

De structuur van deze regulerende lus biedt een verklaring waarom deze DNA-sequenties met kritische regulerende functies slechts één keer in het menselijk genoom worden aangetroffen, zei Heard.

"Als iets echt belangrijk is voor het leven, heeft de natuur vaak back-ups", zei hij. "Voor deze specifieke DNA-elementen heeft de natuur meerdere essentiële functies naast elkaar verpakt om te profiteren van de beschermende aard van het chromosoom."

Het onderzoek werpt licht op een aantal genomische aandoeningen die mogelijk te wijten zijn aan mutaties in deze complexe regulerende regio's.

De studie werd gefinancierd door de National Institutes of Health (NIH). Tot de co-auteurs behoorden eerste auteur Thomas Sexton, een PhD-student bij de Harvard/MIT Division of Health Sciences and Technology; John Cavalli, onderzoeker aan de Harvard Medical School; en onderzoekers van de Universiteit van Genève.

Geschreven door:

Alexandra Stern