Decennia lang hebben wetenschappers zich verbaasd over de manier waarop bepaalde virussen, fagen genaamd, pathogene bacteriën kunnen infecteren en ontwapenen, waardoor ze een potentiële natuurlijke verdediging tegen bacteriële infecties kunnen bieden. Nu hebben onderzoekers van de Universiteit van Californië, Berkeley, dit mysterie opgelost en de gedetailleerde moleculaire mechanismen blootgelegd waarmee fagen de afweer van deze ziekteverwekkende bacteriën neutraliseren. Hun bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Structural &Molecular Biology, werpen licht op een fundamenteel aspect van de faagbiologie en openen nieuwe wegen voor het onderzoeken van op fagen gebaseerde therapieën om bacteriële infecties te bestrijden. "Dit is een belangrijke doorbraak in ons begrip van hoe fagen interageren met bacteriën", zegt Jennifer Doudna, Nobelprijswinnaar en biochemicus aan UC Berkeley die het onderzoeksteam leidde. "We hebben eindelijk het geheim ontsluierd van hoe fagen de beschermende mechanismen van pathogene bacteriën kunnen omzeilen en ze effectief kunnen vernietigen." De kern van dit mechanisme is een moleculair 'slot en sleutel'-systeem. Pathogene bacteriën bezitten unieke eiwitstructuren, CRISPR-Cas-systemen genaamd, die fungeren als immuunafweer tegen binnendringende virussen. Deze systemen identificeren en richten zich op het genetische materiaal van de virussen, voorkomen hun replicatie en beschermen de bacteriën tegen infectie. Fagen hebben echter een slimme tegenmaatregel ontwikkeld. Ze produceren gespecialiseerde eiwitten die bekend staan ​​als anti-CRISPR's en die zich specifiek binden aan de CRISPR-Cas-machinerie van de bacterie en deze blokkeren. Door dit afweersysteem te neutraliseren, krijgen fagen de overhand en kunnen ze met succes de bacteriën infecteren en repliceren. Met behulp van een combinatie van biochemische, structurele en genetische technieken hebben de onderzoekers de precieze interacties tussen anti-CRISPR-eiwitten en CRISPR-Cas-componenten in kaart gebracht. Ze lieten zien hoe deze anti-CRISPR-eiwitten de DNA-sequenties nabootsen waarop het CRISPR-Cas-systeem zich richt, en fungeren als lokvogels die het afweermechanisme afleiden en ineffectief maken. "Het is alsof de fagen een hoofdsleutel gebruiken om het beveiligingssysteem van de bacterie te ontgrendelen", legt hoofdauteur Benjamin Rauch uit, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Doudna. "Door de DNA-doelen van het CRISPR-Cas-systeem na te bootsen, misleiden de anti-CRISPR-eiwitten de bacteriën en creëren ze een kans voor de faag om de controle over te nemen." Het begrijpen van dit moleculaire mechanisme heeft ook belangrijke implicaties voor de ontwikkeling van op fagen gebaseerde therapieën, bekend als faagtherapie. Fagen krijgen steeds meer aandacht als potentiële alternatieven voor antibiotica, en bieden een manier om specifieke pathogene bacteriën te targeten en te vernietigen, terwijl nuttige darmbacteriën ongedeerd blijven. Door fagen zo te ontwerpen dat ze therapeutische ladingen kunnen dragen of door hun vermogen om de bacteriële afweer te overwinnen te vergroten, zou de kennis die uit dit onderzoek is opgedaan kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van effectievere faagtherapieën. Fagen zijn bijzonder veelbelovend voor de behandeling van bacteriële infecties die resistent zijn geworden tegen traditionele antibiotica, wat hernieuwde hoop biedt in de strijd tegen medicijnresistente ziekteverwekkers. In de toekomst zijn de onderzoekers van plan de bredere implicaties van deze bevindingen te onderzoeken en de mogelijke toepassingen van anti-CRISPR-eiwitten in verschillende biotechnologische en therapeutische omgevingen te onderzoeken. Door de geheimen van de interacties tussen fagen en bacteriën te ontsluiten, hopen ze de kracht van deze natuurlijke biologische agentia te benutten om enkele van de meest urgente mondiale gezondheidsuitdagingen te bestrijden.