Wetenschap
Inleiding:
Epigenetische uitschakeling speelt een cruciale rol bij het reguleren van genexpressie tijdens de ontwikkeling, cellulaire differentiatie en ziektetoestanden. Een cruciaal mechanisme waarmee epigenetische uitschakeling wordt bereikt, is via transcriptie. Transcriptie, het proces waarbij RNA uit een DNA-sjabloon wordt gesynthetiseerd, kan epigenetische modificaties opleveren die leiden tot de onderdrukking van genactiviteit. In dit artikel zullen we de moleculaire mechanismen onderzoeken waarmee transcriptie epigenetische silencing bemiddelt, waarbij we ons concentreren op de betrokkenheid van RNA-polymerase, chromatine-remodelleringscomplexen en niet-coderende RNA's.
1. RNA-polymerase en transcriptieverlenging:
De eerste stap in transcriptie-gemedieerde epigenetische uitschakeling is de rekrutering van RNA-polymerase II (Pol II) naar het promotorgebied van een doelgen. Pol II is een complex enzym dat de verlenging van de transcriptie langs de DNA-sjabloon aanstuurt. In sommige gevallen kan Pol II echter pauzeren of stoppen op specifieke genomische loci, wat leidt tot de vorming van transcriptie-verlengingscomplexen (TEC's). Deze gepauzeerde TEC's kunnen chromatine-remodellerende complexen en andere silencing-factoren rekruteren, waardoor de oprichting van epigenetische modificaties wordt vergemakkelijkt.
2. Rekrutering van chromatine-remodelleringscomplexen:
Gepauzeerde Pol II-complexen kunnen verschillende chromatine-remodellerende complexen rekruteren die de chromatinestructuur en toegankelijkheid veranderen. Deze complexen maken gebruik van ATP-hydrolyse om nucleosomen te hermodelleren, ze langs het DNA te herpositioneren of ze zelfs volledig te verdrijven. Door de nucleosomale organisatie te veranderen, creëren chromatine-remodellerende complexen een meer gecondenseerde en repressieve chromatine-omgeving, die de transcriptie van onderliggende genen remt.
3. Histone-modificaties en DNA-methylatie:
De aanwezigheid van gepauzeerde Pol II-complexen en de rekrutering van chromatine-hermodellerende complexen resulteren vaak in specifieke histon-modificaties die verband houden met genuitschakeling. Histone-methyleringsmarkeringen, zoals H3K9me3 en H3K27me3, worden afgezet door histon-methyltransferasen die worden gerekruteerd in de gepauzeerde TEC's. Bovendien kan DNA-methylatie, een andere belangrijke epigenetische modificatie die betrokken is bij genuitschakeling, tijdens transcriptie tot stand worden gebracht of versterkt. DNA-methyltransferasen kunnen worden gerekruteerd naar de getranscribeerde gebieden en methylgroepen toevoegen aan CpG-dinucleotiden, waardoor de repressieve chromatinetoestand verder wordt geconsolideerd.
4. Niet-coderende RNA's bij transcriptionele silencing:
Transcriptie kan ook leiden tot het genereren van niet-coderende RNA's (ncRNA's), zoals lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) en kleine interfererende RNA's (siRNA's). Deze ncRNA's kunnen een belangrijke rol spelen bij transcriptionele silencing. lncRNA's kunnen bijvoorbeeld fungeren als gids voor het hermodelleren van chromatinecomplexen en deze rekruteren voor specifieke genomische loci. siRNA's kunnen daarentegen Argonaute-eiwitten begeleiden om zich op mRNA's te richten en hun afbraak of translationele repressie te induceren, waardoor ze bijdragen aan genuitschakeling.
Conclusie:
Samenvattend speelt transcriptie een cruciale rol bij het tot stand brengen van epigenetische uitschakeling. De rekrutering van RNA-polymerase II, de vorming van gepauzeerde transcriptie-verlengingscomplexen en de daaropvolgende rekrutering van chromatine-remodelleringscomplexen en histon-modificatoren creëren repressieve chromatine-omgevingen die genexpressie voorkomen. Bovendien kan de generatie van niet-coderende RNA's tijdens transcriptie verder bijdragen aan transcriptionele silencing. Het begrijpen van de moleculaire mechanismen waarmee transcriptie epigenetische uitschakeling bemiddelt, biedt waardevolle inzichten in genregulatie en heeft potentiële implicaties voor therapeutische interventies bij ziekten die verband houden met afwijkende genexpressie.
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com