Wetenschappers van het Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) gebruikten computersimulaties om te visualiseren hoe een essentieel stamceleiwit, bekend als Oct4, DNA uitpakt, waardoor genen tot expressie kunnen worden gebracht. De simulaties bieden een gedetailleerd inzicht in hoe Oct4 genexpressie initieert en zouden de ontwikkeling van geneesmiddelen die zich op dit proces richten voor regeneratieve geneeskunde kunnen vergemakkelijken.

Stamcellen hebben het opmerkelijke vermogen om te differentiëren tot een breed scala aan gespecialiseerde celtypen. Dit potentieel wordt voornamelijk bepaald door de genen die in deze cellen tot expressie komen. De mechanismen die de genexpressie in stamcellen controleren, zijn echter nog niet volledig begrepen.

Een sleutelfactor bij genregulatie is Oct4, een transcriptiefactoreiwit dat zich aan specifieke DNA-sequenties bindt en het afwikkelen van DNA initieert, een proces dat DNA-uitpakking wordt genoemd. Door dit afwikkelen kunnen andere eiwitten toegang krijgen tot het DNA en genexpressie activeren.

"Om inzicht te krijgen in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het vermogen van Oct4 om DNA uit te pakken, hebben we uitgebreide moleculaire simulaties uitgevoerd", legt professor Mitsunori Takagi uit, senior auteur van de studie gepubliceerd in het tijdschrift Nucleic Acids Research.

Het onderzoeksteam gebruikte een combinatie van atomistische en grofkorrelige simulaties om de dynamiek van Oct4 vast te leggen terwijl deze in wisselwerking stond met DNA. Atomistische simulaties geven een zeer gedetailleerd beeld van het systeem op atomair niveau, terwijl grofkorrelige simulaties de simulatie van langere tijdschalen mogelijk maken.

Uit de simulaties bleek dat Oct4 eerst aan de DNA-duplex bindt met behulp van zijn POU-domein, een DNA-bindend motief, en vervolgens een wigachtige structuur in het DNA invoegt, waardoor het zich losmaakt. Dit afwikkelproces wordt verder gestabiliseerd door extra interacties tussen Oct4 en de DNA-ruggengraat.

"Onze simulaties bieden een uitgebreid beeld van het stapsgewijze DNA-uitpakproces dat door Oct4 is geïnitieerd", zegt universitair hoofddocent Masaki Sasai, een andere auteur van het onderzoek. "Deze kennis zou cruciaal kunnen zijn voor het ontwikkelen van strategieën om genexpressie in stamcellen te manipuleren voor therapeutische doeleinden."

Het begrijpen van de mechanismen achter het uitpakken van DNA tegen Oct4 zou de weg kunnen vrijmaken voor de ontwikkeling van medicijnen die dit proces kunnen moduleren en de genexpressie in stamcellen kunnen controleren. Dit zou aanzienlijke gevolgen kunnen hebben voor de regeneratieve geneeskunde, waardoor de precieze differentiatie van stamcellen in gewenste celtypen voor transplantatie en weefselherstel mogelijk wordt.

In de toekomst zijn de onderzoekers van plan hun simulaties verder te verfijnen om tegen 4 oktober de effecten van extra eiwitten en cellulaire factoren op het uitpakken van DNA te onderzoeken. Ze willen ook het potentieel onderzoeken van het gebruik van kleine moleculen om dit proces te moduleren en de genexpressie in stamcellen te controleren.