Wetenschap
Studie onthult het geheim van langlevende stamcellen
Niets leeft eeuwig, maar vergeleken met andere cellen in het lichaam hebben hematopoietische stamcellen (HSC's) een opmerkelijk lange levensduur. HSC's zijn bloedvormende cellen; ze geven aanleiding tot snel delende voorlopercellen, die op hun beurt honderden miljarden cellen genereren om te voldoen aan de dagelijkse behoefte aan zuurstofafleverende rode bloedcellen, ziektebestrijdende witte bloedcellen en stolselvormende bloedplaatjes.
HSC's blijven doorgaans inactief in het beenmerg, maar bezitten toch het vermogen om bloedcellen continu te activeren en aan te vullen, waardoor ze gedurende de hele levensduur van een organisme een relatief jeugdig profiel behouden. Wat is het geheim van langlevende HSC’s die de gevolgen van veroudering tegengaan? Dat heeft een team onder leiding van onderzoekers van het Baylor College of Medicine onthuld in Nature Cell Biology dat het enzym cyclofiline A, dat in grote hoeveelheden wordt geproduceerd in HSC's, van cruciaal belang is voor deze cellen om hun regeneratieve potentieel te behouden en de effecten van veroudering te voorkomen.
Lang leve de stamcellen
"Een drijvende kracht achter cellulaire veroudering is de accumulatie van eiwitten die het einde van hun levensduur hebben bereikt", zegt corresponderende auteur Dr. André Catic, assistent-professor en CPRIT Scholar in Cancer Research in het Huffington Center on Aging in Baylor. "Met het ouder worden hebben eiwitten de neiging zich verkeerd te vouwen, te aggregeren en zich op te hopen in de cel, wat leidt tot toxische stress die de celfunctie kan verstoren."
Cellen die vaak aan celdeling deelnemen, zoals voorlopercellen, kunnen door verdunning eiwitaggregaten afvoeren. Aan de andere kant worden langlevende HSC's, die zich niet vaak delen, geconfronteerd met het probleem van de accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten en de daaropvolgende toxische stress. Niettemin blijven HSC's ongevoelig voor veroudering. Hoe doen ze dat?
"Het begrijpen van de moleculaire mechanismen die bijdragen aan HSC-veroudering draagt niet alleen bij aan het veld van de normale HSC-biologie, maar kan ook een aanzienlijke klinische relevantie hebben voor de behandeling van kanker", aldus co-eerste auteur van het werk, Dr. Lauren Maneix, werkzaam bij het Catic-lab tijdens het werken aan dit project.
Moleculaire begeleiders aan het werk
Eerdere studies hebben aangetoond dat zoogdiercellen enkele honderden moleculaire chaperonnes tot expressie brengen, eiwitten die de driedimensionale conformatie van bestaande eiwitten behouden of veranderen. Cyclofilinen, een van de meest voorkomende chaperonnes, zijn betrokken bij het verouderingsproces. Hoe ze cellulaire eiwitten beïnvloeden is echter nog niet eerder onderzocht.
Terwijl ze met muizen werkten, karakteriseerden de onderzoekers eerst het eiwitgehalte van HSC's en ontdekten ze dat cyclofiline A een veel voorkomende chaperonne is. Verdere experimenten toonden aan dat de expressie van cyclofiline A aanzienlijk was verminderd in verouderde HSC's, en dat het genetisch elimineren van cyclofiline A de natuurlijke veroudering in het stamcelcompartiment versnelde. Daarentegen verbeterde de herintroductie van cyclofiline A in verouderde HSC's hun functie. Samen ondersteunen deze bevindingen cyclofiline A als een sleutelfactor in de levensduur van HSC's.
Het verband tussen cyclofiline A, intrinsiek verstoorde eiwitten en de levensduur van HSC
Vervolgens onderzocht het team de eiwitten waarmee cyclofiline A interageert, waardoor hun stabiliteit behouden blijft. "We ontdekten dat eiwitten die verrijkt zijn in intrinsiek ongeordende regio's frequente doelwitten zijn van de chaperonne," zei Catic.
Intrinsiek ongeordende eiwitten veranderen op natuurlijke wijze hun 3D-conformatie om te interageren met verschillende eiwitten, nucleïnezuren of andere moleculen. Bijgevolg reguleren eiwitten die rijk zijn aan intrinsiek ongeordende regio's veel cellulaire processen door specifieke activiteiten tussen moleculen te bevorderen.
"Vanwege hun flexibele aard zijn intrinsiek verstoorde eiwitten inherent gevoelig voor aggregatie. Cyclophilin A ondersteunt deze eiwitten bij het vervullen van hun functies en voorkomt tegelijkertijd dat ze gaan klonteren", aldus Catic.
Bovendien suggereren de bevindingen dat cyclofiline A een interactie aangaat met intrinsiek ongeordende eiwitten vanaf het moment van hun synthese. "Terwijl deze eiwitten worden gemaakt, zorgt cyclofiline A ervoor dat ze de juiste conformaties behouden en op voldoende niveaus worden gehouden," zei Catic. "Genetische uitputting van cyclofiline A resulteert in stamcellen die duidelijk intrinsiek ongeordende eiwitten missen."
"Voor de eerste keer heeft ons onderzoek aangetoond dat het produceren van ongeordende eiwitten en het behouden van de structurele diversiteit van de eiwitten in een cel een rol speelt bij HSC-veroudering", aldus Maneix.
Co-eerste auteur Polina Iakova, Charles G. Lee, Shannon E. Moree, Xuan Lu, Gandhar K. Datar, Cedric T. Hill, Eric Spooner, Jordon CK King, David B. Sykes, Borja Saez, Bruno Di Stefano, Xi Chen, Daniela S. Krause, Ergun Sahin, Francis T.F. Tsai, Margaret A. Goodell, Bradford C. Berk en David T. Scadden hebben ook bijgedragen aan dit onderzoek.