Wetenschap
Onderzoekers richten zich op de productie van spermidine om de opkomende medicijnresistentie bij Salmonella te bestrijden
Door voedsel overgedragen ziekten zoals tyfus, veroorzaakt door Salmonella Typhimurium, vormen een ernstige bedreiging voor de volksgezondheid, vooral in India. Door het willekeurige gebruik van antibiotica is deze bacterie resistent geworden, wat een grote hindernis vormt bij de behandeling van infecties.
"De overlevingsstrategieën van Salmonella zijn bij uitstek. Met een toename van de antimicrobiële resistentie bij Salmonella is het gewoon onmogelijk om deze uit te roeien", zegt Dipshikha Chakravortty, hoogleraar bij de afdeling Microbiologie en Celbiologie (MCB), Indian Institute of Science (IISc) .
In een recente studie gepubliceerd in Redox Biology hebben zij en haar team vastgesteld hoe de bacterie een sleutelmolecuul genaamd spermidine gebruikt om zichzelf te beschermen tegen de aanval van het verdedigingsmechanisme van de gastheer. Ze ontdekken ook dat een bestaand, door de FDA goedgekeurd medicijn de productie van spermidine kan verminderen, waardoor het vermogen van de bacterie om infecties te veroorzaken wordt verzwakt.
Wanneer Salmonella een gastheer infecteert, wordt deze overspoeld door macrofagen, cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem van de gastheer. Na verzwelging beginnen macrofagen de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en reactieve stikstofsoorten (RNS) in zichzelf te verhogen. Hierdoor ontstaat een vijandige omgeving waarin de bacteriën kunnen overleven.
Een van de belangrijkste moleculen waarvan Salmonella afhankelijk lijkt te zijn, is een polyamine genaamd spermidine. De bacterie synthetiseert niet alleen zijn eigen spermidine, maar kaapt ook de gastheermachinerie om meer van het molecuul te produceren.
In de huidige studie ontdekten de onderzoekers dat spermidine cruciaal is voor Salmonella om zichzelf te beschermen tegen oxidatieve stress in de macrofagen. Spermidine reguleert specifiek de expressie van een enzym genaamd GspSA, dat ervoor zorgt dat spermidine sterk bindt aan een eiwit genaamd Glutathionyl (GSH). Dit conjugaat vormt chemische bindingen met verschillende bacteriële eiwitten, waardoor deze worden versterkt en beschermd tijdens oxidatieve stress.
Muizen die waren geïnfecteerd met mutant Salmonella en niet in staat waren spermidine te importeren en te produceren, vertoonden hogere overlevingspercentages vergeleken met muizen die waren geïnfecteerd met normale Salmonella.
"Spermidine van zowel bacteriën als de gastheer fungeert als een robuust wapen voor Salmonella om zich te beschermen tegen reactieve zuurstofsoorten", legt Chakravortty uit.
Met deze onthulling ging het team op zoek naar medicijnen die het spermidinegehalte in de gastheer zouden kunnen verlagen.
Het team concentreerde zich op D, L-alfa-difluormethylornithine (DFMO), een door de FDA goedgekeurd medicijn dat op grote schaal wordt gebruikt voor de behandeling van menselijke Afrikaanse trypanosomiasis. Ze ontdekten dat DFMO onomkeerbaar ornithinedecarboxylase blokkeert, een enzym dat betrokken is bij een belangrijke stap in de biosyntheseroute van spermidine in de gastheer, waardoor de niveaus ervan worden verlaagd en de bacteriën kwetsbaarder worden. Muizen die het medicijn toegediend kregen, vertoonden betere overlevingskansen.
"Aangezien we ons richten op de gastheermachinerie en niet op de bacteriën, zal deze niet genetisch evolueren", legt Abhilash Vijay Nair uit, een voormalig Ph.D. student aan MCB en de eerste auteur van het artikel.
DFMO werkt ook op een ander enzym, arginase genaamd, dat ervoor zorgt dat een aminozuur genaamd arginine beschikbaar is voor de synthese van spermidine. Wanneer arginase wordt geblokkeerd, wordt er minder spermidine gesynthetiseerd, waardoor de bacteriën opnieuw gevoeliger worden voor oxidatieve stress.
DFMO is daarom een veelbelovende kandidaat voor de behandeling van salmonellose, zeggen de onderzoekers. In toekomstige studies proberen ze andere spelers aan te wijzen die mogelijk betrokken zijn bij het controleren van de spermidinesynthese.