Wetenschap
Eén essentiële stap voor een geslachtscel, één grote sprong voor de toekomst van de voortplantingsgeneeskunde
Hoewel geassisteerde voortplantingstechnologieën (ARTs), zoals in-vitrofertilisatie (IVF), een enorme impact hebben gehad op de behandeling van bepaalde vormen van onvruchtbaarheid, kunnen niet alle vormen van onvruchtbaarheid worden aangepakt met de bestaande strategieën.
Onlangs is er een krachtige technologie ontstaan – bekend als menselijke in vitro gametogenese (IVG) – waarbij gebruik wordt gemaakt van pluripotente stamcellen (PSC’s), zoals geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) van patiënten, om menselijke geslachtscellen te genereren met het vermogen om mogelijk aanleiding te geven tot om gameten in de cultuur te laten rijpen, wat een toegangspoort biedt tot de behandeling van alle vormen van onvruchtbaarheid, ongeacht geslacht.
Niettemin staat het menselijke IVG-onderzoek nog in de kinderschoenen, met het huidige doel om het volledige proces van menselijke gametogenese te reconstrueren. Tot nu toe is een grote uitdaging geweest om in de oorspronkelijke populatie van kiemcellen, oftewel de menselijke primordiale kiemcellen (hPGC’s), een kenmerkende gebeurtenis te recapituleren die bekend staat als epigenetische herprogrammering – waarbij het overgeërfde ouderlijke ‘geheugen’ van cellen, aanwezig op de DNA wordt gereset/gewist – dat is nodig voor een goede differentiatie van kiemcellen.
Dat blijkt uit een onderzoek gepubliceerd in Nature hebben onderzoekers van het Institute for the Advanced Study of Human Biology (WPI-ASHBi) aan de Universiteit van Kyoto, geleid door Dr. Mitinori Saitou, robuuste kweekomstandigheden geïdentificeerd die nodig zijn om epigenetische herprogrammering en kiemceldifferentiatie tot voorlopers van volwassen gameten, de mitotische pro-spermatogonia en pro-oogonia met het vermogen tot uitgebreide amplificatie, waarmee een nieuwe mijlpaal wordt bereikt voor menselijk IVG-onderzoek.
Eerder werk van het team van Saitou en andere groepen was succesvol in het in vitro genereren van zogenaamde menselijke primordiale kiemcelachtige cellen (hPGCLC's) uit PSC's, die verschillende fundamentele kenmerken van hPGC samenvatten, waaronder het vermogen om zich voort te planten. Deze hPGCLC's waren echter niet in staat epigenetische herprogrammering en differentiatie te ondergaan.
Hoewel dergelijke beperkingen kunnen worden omzeild door hPGCLC's te aggregeren met embryonale (niet-kiem) gonadale cellen van muizen om de micro-omgeving van de testis/eierstok na te bootsen, is dit proces zeer inefficiënt (waarbij ongeveer slechts 1/10 van de cellen differentieert). Bovendien is de introductie van niet-menselijke cellen noch ideaal, noch praktisch vanuit een klinisch toepassingsperspectief. Om het uiteindelijke doel van menselijk IVG-onderzoek te bereiken, is het daarom essentieel om de minimale kweekomstandigheden te identificeren die nodig zijn om volwassen menselijke gameten te genereren.
In hun nieuwe studie voerden Saitou en collega's een op celcultuur gebaseerd scherm uit om potentiële signaalmoleculen te identificeren die nodig zijn om epigenetische herprogrammering en differentiatie van hPGCLC's naar mitotische pro-spermatogonia en oogonia te stimuleren. Verrassend genoeg ontdekten de auteurs dat het gevestigde ontwikkelingssignaalmolecuul, botmorfogenetisch eiwit (BMP), een cruciale rol speelde in dit herprogrammerings- en differentiatieproces van hPGCLC's.
"Gezien het feit dat BMP-signalering al een gevestigde rol speelt bij de specificatie van kiemcellen, was het hoogst onverwacht dat het ook de epigenetische herprogrammering van hPGCLC aanstuurt", zegt Saitou.
Deze van hPGCLC afgeleide mitotische pro-spermatogonia/oogonia vertoonden niet alleen overeenkomsten in genexpressie en epigenetische profielen met die van daadwerkelijke hPGC-differentiatie in ons lichaam, maar ondergingen ook uitgebreide amplificatie (meer dan 10 miljard keer).
"Onze aanpak maakt vrijwel onbepaalde amplificatie van mitotische pro-spermatogonia en oögonia in cultuur mogelijk en we hebben nu ook de mogelijkheid om deze cellen op te slaan en opnieuw uit te breiden als dat nodig is", zegt Saitou.
De auteurs onthullen ook de mogelijke mechanismen van hoe BMP-signalering kan leiden tot epigenetische herprogrammering en hPGCLC-differentiatie.
"BMP (signalering) lijkt de MAPK/ERK (mitogeen-geactiveerde proteïnekinase/extracellulair-gereguleerde kinase) signaalroute en zowel de de novo- als de onderhoudsactiviteiten van DNMT (DNA-methyltransferase) te verzwakken, maar verder onderzoek zal nodig zijn om vast te stellen het precieze mechanisme en of dit direct of indirect is", legt Saitou uit.
"Onze studie vertegenwoordigt niet alleen een fundamentele vooruitgang in ons begrip van de menselijke biologie en de principes achter epigenetische herprogrammering bij mensen, maar ook een echte mijlpaal in het menselijke IVG-onderzoek", zegt Saitou.
Saitou zegt:"Hoewel er nog veel uitdagingen blijven bestaan en de weg zeker lang zal zijn, vooral als we de ethische, juridische en sociale implicaties in ogenschouw nemen die gepaard gaan met de klinische toepassing van menselijke IVG, hebben we nu toch een belangrijke sprong voorwaarts gemaakt in de richting van de mogelijke vertaling van IVG in de reproductieve geneeskunde."