Wetenschap
Nieuw antibioticum doodt pathogene bacteriën en spaart gezonde darmmicroben
Onderzoekers hebben een nieuw antibioticum ontwikkeld dat resistente bacteriële infecties vermindert of elimineert in muismodellen van acute longontsteking en sepsis, terwijl gezonde microben in de darmen van muizen worden gespaard. Het medicijn, genaamd lolamicine, weerde ook secundaire infecties af met Clostridioides difficile, een veel voorkomende en gevaarlijke ziekenhuisgerelateerde bacteriële infectie, en was effectief tegen meer dan 130 multiresistente bacteriestammen in celcultuur.
De bevindingen worden gedetailleerd beschreven in het tijdschrift Nature .
“Mensen beginnen zich te realiseren dat de antibiotica die we allemaal hebben gebruikt – die infecties bestrijden en in sommige gevallen onze levens redden – ook deze schadelijke effecten op ons hebben”, zegt Paul, hoogleraar scheikunde aan de Universiteit van Illinois. Hergenrother, die samen met voormalig promovendus Kristen Muñoz het onderzoek leidde.
"Ze doden onze goede bacteriën terwijl ze de infectie behandelen. We wilden gaan nadenken over de volgende generatie antibiotica die ontwikkeld zouden kunnen worden om de pathogene bacteriën te doden en niet de nuttige."
Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat antibioticagerelateerde verstoringen van het darmmicrobioom de kwetsbaarheid voor verdere infecties vergroten en in verband worden gebracht met maag-darm-, nier-, lever- en andere problemen.
"De meeste klinisch goedgekeurde antibiotica doden alleen grampositieve bacteriën of doden zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën", aldus Muñoz.
Gram-positieve en gram-negatieve bacteriën verschillen in de samenstelling van hun celwanden. Gram-negatieve bacteriën hebben een dubbele beschermingslaag, waardoor ze moeilijker te doden zijn, zei Muñoz.
De weinige medicijnen die beschikbaar zijn om gramnegatieve infecties te bestrijden, doden ook andere potentieel nuttige gramnegatieve bacteriën. Colistine, een van de weinige gram-negatieve antibiotica die is goedgekeurd voor klinisch gebruik, kan bijvoorbeeld C. difficile-geassocieerde diarree en pseudomembraneuze colitis veroorzaken, een potentieel levensbedreigende complicatie. Het medicijn heeft ook toxische effecten op de lever en de nieren, en "dus wordt colistine doorgaans alleen als laatste redmiddel gebruikt", schreven de onderzoekers.
Om de vele problemen aan te pakken die gepaard gaan met het zonder onderscheid targeten van gramnegatieve bacteriën, concentreerde het team zich op een reeks medicijnen ontwikkeld door het farmaceutische bedrijf AstraZeneca. Deze medicijnen remmen het Lol-systeem, een lipoproteïne-transportsysteem dat exclusief is voor gramnegatieve bacteriën en genetisch verschillend is wat betreft pathogene en nuttige microben.
Deze medicijnen waren niet effectief tegen gramnegatieve infecties, tenzij de onderzoekers eerst de belangrijkste bacteriële afweer in het laboratorium ondermijnden. Maar omdat deze antibiotica in celcultuurexperimenten onderscheid leken te maken tussen nuttige en pathogene gramnegatieve bacteriën, waren ze veelbelovende kandidaten voor verder onderzoek, aldus Hergenrother.
In een reeks experimenten ontwierp Muñoz structurele variaties van de Lol-remmers en evalueerde hun potentieel om gram-negatieve en gram-positieve bacteriën in celcultuur te bestrijden.
Een van de nieuwe verbindingen, lolamicine, richtte zich selectief op enkele "laboratoriumstammen van gramnegatieve pathogenen, waaronder Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae en Enterobacter cloacae", ontdekten de onderzoekers. Lolamicine had geen detecteerbaar effect op grampositieve bacteriën in celkweek. Bij hogere doses doodde lolamicine tot 90% van de multiresistente klinische isolaten van E. coli, K. pneumoniae en E. cloacae.
Wanneer lolamicine oraal werd toegediend aan muizen met medicijnresistente bloedvergiftiging of longontsteking, redde lolamicine 100% van de muizen met bloedvergiftiging en 70% van de muizen met longontsteking, meldde het team.
Er is uitgebreid onderzoek gedaan naar het effect van lolamicine op het darmmicrobioom.
"Het microbioom van muizen is een goed hulpmiddel voor het modelleren van menselijke infecties, omdat het darmmicrobioom van mens en muis erg op elkaar lijkt", aldus Muñoz. "Studies hebben aangetoond dat antibiotica die darmdysbiose bij muizen veroorzaken, een vergelijkbaar effect hebben bij mensen."
Behandeling met standaard antibiotica amoxicilline en clindamycine veroorzaakte dramatische verschuivingen in de algehele structuur van bacteriepopulaties in de darmen van muizen, waardoor de overvloed aan verschillende nuttige microbiële groepen afnam, ontdekte het team.
"Lolamicine veroorzaakte daarentegen geen drastische veranderingen in de taxonomische samenstelling tijdens de driedaagse behandeling of het daaropvolgende herstel van 28 dagen", schreven de onderzoekers.
Er zijn nog veel meer jaren onderzoek nodig om de bevindingen uit te breiden, zei Hergenrother. Lolamicine of andere soortgelijke verbindingen moeten worden getest tegen meer bacteriestammen en er moeten gedetailleerde toxicologische onderzoeken worden uitgevoerd. Alle nieuwe antibiotica moeten ook worden beoordeeld om te bepalen hoe snel ze resistentie tegen geneesmiddelen veroorzaken, een probleem dat zich vroeg of laat voordoet bij bacteriën die met antibiotica worden behandeld.
De studie is een proof-of-concept dat antibiotica die een pathogene microbe doden en tegelijkertijd nuttige bacteriën in de darmen sparen, kunnen worden ontwikkeld voor gramnegatieve infecties – enkele van de meest uitdagende infecties om te behandelen, aldus Hergenrother.