Onderzoekers van Sanford Burnham Prebys, geleid door Ze'ev Ronai, Ph.D., hebben voor het eerst aangetoond dat het remmen van een belangrijk metabool enzym selectief melanoomcellen doodt en tumorgroei stopt. Gepubliceerd in Natuurcelbiologie , zouden deze bevindingen kunnen leiden tot een nieuwe klasse geneesmiddelen om melanoom, de meest ernstige vorm van huidkanker, selectief te behandelen.

"We ontdekten dat melanoom verslaafd is aan een enzym dat GCDH wordt genoemd", zegt Ronai, professor en directeur van het door de NCI aangewezen kankercentrum in Sanford Burnham Prebys. "Als we het enzym remmen, leidt dit tot veranderingen in een belangrijk eiwit, NRF2 genaamd, dat zijn vermogen verwerft om kanker te onderdrukken. Nu is ons doel om een ​​medicijn of medicijnen te vinden die de GCDH-activiteit beperken, mogelijk nieuwe therapieën voor melanoom ."

Omdat tumoren snel groeien en veel voeding nodig hebben, hebben onderzoekers manieren onderzocht om kankercellen uit te hongeren. Hoe veelbelovend deze aanpak ook mag zijn, de resultaten zijn niet bepaald fantastisch. Als één voedselbron wordt geweigerd, vinden kankers steevast andere.

GCDH, wat staat voor Glutaryl-CoA Dehydrogenase, speelt een belangrijke rol bij het metaboliseren van lysine en tryptofaan, aminozuren die essentieel zijn voor de menselijke gezondheid. Toen het Ronai-lab begon te onderzoeken hoe melanoomcellen energie opwekken uit lysine, ontdekten ze dat GCDH cruciaal was voor de missie.

"Melanoomcellen 'eten' lysine en tryptofaan om energie te produceren", zegt Sachin Verma, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker in het Ronai-lab en eerste auteur van de studie. "Het benutten van energie van dit pad vereist echter dat kankercellen het tijdens dit proces geproduceerde giftige afval blussen. Het is een proces in zes stappen en we dachten dat de cellen alle zes enzymen nodig zouden hebben. Maar het blijkt dat slechts één van deze enzymen cruciaal is, GCDH. Melanoomcellen kunnen niet overleven zonder het GCDH-gedeelte van de route."

Verder onderzoek toonde aan dat het remmen van GCDH in een diermodel NRF2-kankeronderdrukkende eigenschappen gaf.

"We weten al lang dat NRF2 zowel een aanjager als een onderdrukker van kanker kan zijn", zegt Ronai. "We wisten gewoon niet hoe we NRF2 omzetten van een driver naar een suppressorfunctie. Onze huidige studie identificeert het antwoord."

De onderzoekers ontdekten ook dat het remmen van GCDH nogal selectief was voor melanoomtumoren. Soortgelijke inspanningen bij long-, borst- en andere kankers hadden geen effect, waarschijnlijk omdat die kankers mogelijk verslaafd zijn aan andere enzymen.

Vanuit therapeutisch oogpunt onthult de studie verschillende mogelijke opties. Hoewel diermodellen zonder GCDH in principe normaal waren, konden ze een eiwitrijk dieet niet verdragen. Dit is belangrijk omdat de tumoren van sommige melanoompatiënten ook een laag GCDH hebben. Gezien de rol van het enzym bij het verwerken van eiwitten, zijn de auteurs van mening dat GCDH-arme tumoren ook kwetsbaar kunnen zijn voor eiwitrijk voedsel, waardoor een potentiële dieetbehandeling kan worden opgezet. Bovendien kan het verlagen van de GCDH-spiegels in tumoren worden aangevuld met geselecteerde eiwitdiëten.

GCDH-remming toont een significante therapeutische belofte. Omdat normale cellen zonder GCDH meestal onaangetast zijn, zouden GCDH-remmers vrij specifiek zijn voor melanoomcellen. Het Ronai-lab werkt nu samen met wetenschappers van het Conrad Prebys Center for Chemical Genomics in Sanford Burnham Prebys om GCDH-remmers met kleine moleculen te identificeren die het startpunt kunnen zijn voor toekomstige melanoombehandelingen.

"In de studie hebben we genetische benaderingen gebruikt om GCDH te remmen, die het bewijs van concept leveren om te zoeken naar remmers van kleine moleculen", zegt Verma. "Inderdaad, we zijn actief op zoek naar mogelijke medicijnen die GCDH zouden kunnen remmen, wat kandidaten zouden zijn voor nieuwe melanoomtherapieën." + Verder verkennen

Tumoren uithongeren door de opname van glutamine te blokkeren