Een enzymblokkerende molecule kan de levensduur van Caenorhabditis elegans rondwormen met maar liefst 45 procent verlengen, grotendeels door het moduleren van een cannabinoïde biologische route, volgens een onderzoek van wetenschappers van Scripps Research.

De wetenschappers, wiens werk is gepubliceerd op 25 maart in Natuur Chemische Biologie , toonde ook aan dat de levensduurverlengende cannabinoïde-route in C. elegans op onverwachte manieren gerelateerd is aan cannabinoïde-routes die worden aangetroffen bij mensen en andere zoogdieren.

"Deze studie onthult een nieuw levensverlengend pad, maar breder, het introduceert een krachtige methode voor het toepassen van chemische sondes op proefdieren zoals wormen om biologie te ontdekken die relevant kan zijn voor mensen, " zegt senior auteur Benjamin Cravatt, doctoraat, Professor en Gilula Chair of Chemical Biology bij Scripps Research.

Cravatt staat bekend om zijn ontwikkeling van geavanceerde 'chemische proteomics'-methoden voor het bestuderen van enzymen en de biologische routes die ze reguleren. In de nieuwe studie gebruikte zijn team deze methoden om veroudering bij C. elegans rondwormen te onderzoeken. De kleine wormen leven normaal gesproken maar een paar weken - vergeleken met twee of drie jaar voor laboratoriummuizen - waardoor ze, in principe, praktischer voor levensduurstudies.

Levensduurstudies met C. elegans-wormen omvatten meestal de verwijdering of het tot zwijgen brengen van een bepaald gen in de embryonale levensfase om te zien of dat de gemiddelde levensduur van aangetaste dieren verlengt. De aanpak van het Cravatt-team, daarentegen, was om verbindingen met kleine moleculen te gebruiken om enzymgerelateerde routes bij volwassen wormen te verstoren, in de hoop dat dit wegen zou blootleggen die de levensduur reguleren.

"Het mooie van deze benadering is dat alle levensduurverlengende verbindingen die we identificeren nuttige hulpmiddelen kunnen zijn om te onderzoeken of dezelfde mechanismen en doelen ook veroudering bij zoogdieren moduleren, " zegt co-auteur Michael Petrascheck, doctoraat, universitair hoofddocent bij de afdeling Moleculaire Geneeskunde van Scripps Research.

Het team gebruikte een bibliotheek van ongeveer 100 van dergelijke verbindingen, allemaal bekend om het remmen van enzymen die serinehydrolasen worden genoemd bij zoogdieren. "Metabolische processen zijn erg belangrijk bij het bepalen van de snelheid van veroudering en levensduur, en serinehydrolasen zijn belangrijke metabole enzymen, dus we dachten dat er een goede kans was dat we op deze manier een belangrijk verouderingsgerelateerd enzym zouden vinden, " zegt studie eerste auteur Alice Chen, een afgestudeerde student in het Cravatt-lab.

Na het vinden van manieren om de verbindingen door de harde buitenhuid van de wormen te krijgen, Chen testte ze op wormen die 1 dag volwassen waren, en ontdekte dat sommige verbindingen de gemiddelde levensduur van de worm met minstens 15 procent verlengden. Een, een carbamaatverbinding genaamd JZL184, verlengde de levensduur van de worm met 45 procent bij de optimale dosis. Meer dan de helft van de met JZL184 behandelde wormen was na 30 dagen nog in leven en ogenschijnlijk gezond, een tijd waarin vrijwel alle onbehandelde wormen van ouderdom dood waren.

JZL184 werd oorspronkelijk ontwikkeld door het Cravatt-lab als een remmer van het zoogdierenzym monoacylglycerol lipase (MAGL), wiens normale taak de afbraak omvat van een molecuul genaamd 2-AG. De laatste is een belangrijke neurotransmitter en staat bekend als een endogene cannabinoïde ("endocannabinoïde") omdat het een van de receptoren activeert die worden geraakt door de belangrijkste psychoactieve component in cannabis.

Vreemd genoeg echter een overeenkomstig MAGL-enzym bestaat niet in C. elegans-wormen, dus het doelwit van JZL184 in deze dieren was een mysterie. Chen vond al snel, Hoewel, dat een van de belangrijkste doelwitenzymen voor JZL184 in wormen vetzuuramidehydrolase 4 (FAAH-4) was. Hoewel FAAH-4 en MAGL niet verwant zijn in termen van hun aminozuursequenties of 3D-vouwen, verdere experimenten onthulden, verrassend genoeg, dat FAAH-4 in wormen doet wat MAGL doet bij mensen en andere zoogdieren:het breekt 2-AG af.

2-AG is in verband gebracht met veroudering bij zoogdieren; een recente studie vond bewijs dat de niveaus ervan dalen in de hersenen van ouder wordende muizen, waarschijnlijk als gevolg van een grotere MAGL-activiteit. De resultaten suggereren, dan, dat het bestuderen van de FAAH-4/2-AG-route in wormen op een dag levensverlengende strategieën voor mensen zou kunnen opleveren.

"Het lijkt op dit moment op zijn minst aannemelijk dat zowel wormen als zoogdieren een cannabinoïde-gerelateerde signaalroute hebben die de levensduur en mogelijk verouderingsgerelateerde aandoeningen beïnvloedt, ' zegt Cravatt.

De studie toont meer in het algemeen aan hoe bibliotheken van verbindingen met kleine moleculen en bijbehorende proteomics-technieken kunnen worden gebruikt om biologische routes te onthullen die evolutionair verre proefdieren zoals wormen gemeen hebben met mensen.

"In principe, met deze benadering kan men snel een verbinding vinden die een gewenst biologisch effect heeft en ook het doelwit vinden waardoor het werkt, allemaal in een levend en relatief complex modelorganisme, ' zegt Cravatt.