In de afgelopen decennia zijn er zeer weinig nieuwe antibiotica ontwikkeld, vooral omdat de huidige methoden voor het screenen van potentiële geneesmiddelen onbetaalbaar en tijdrovend zijn. Een veelbelovende nieuwe strategie is het gebruik van computermodellen, die een potentieel snellere en goedkopere manier bieden om nieuwe medicijnen te identificeren.

Een nieuwe studie van MIT onthult het potentieel en de beperkingen van een dergelijke computationele benadering. Met behulp van eiwitstructuren gegenereerd door een kunstmatige-intelligentieprogramma genaamd AlphaFold, onderzochten de onderzoekers of bestaande modellen de interacties tussen bacteriële eiwitten en antibacteriële verbindingen nauwkeurig konden voorspellen. Als dat zo is, kunnen onderzoekers dit type modellering gaan gebruiken om grootschalige screenings uit te voeren voor nieuwe verbindingen die zich richten op voorheen ongerichte eiwitten. Dit zou de ontwikkeling mogelijk maken van antibiotica met ongekende werkingsmechanismen, een taak die essentieel is om de antibioticaresistentiecrisis aan te pakken.

De onderzoekers, onder leiding van James Collins, de Termeer-hoogleraar Medical Engineering and Science in het MIT's Institute for Medical Engineering and Science (IMES) en de afdeling Biological Engineering, ontdekten echter dat deze bestaande modellen voor dit doel niet goed presteerden. In feite presteerden hun voorspellingen niet veel beter dan toeval.

"Doorbraken zoals AlphaFold vergroten de mogelijkheden voor in silico-inspanningen voor het ontdekken van geneesmiddelen, maar deze ontwikkelingen moeten gepaard gaan met extra vooruitgang in andere aspecten van modellering die deel uitmaken van inspanningen voor het ontdekken van geneesmiddelen", zegt Collins. "Onze studie spreekt zowel over de huidige mogelijkheden als de huidige beperkingen van computerplatforms voor het ontdekken van geneesmiddelen."

In hun nieuwe studie waren de onderzoekers in staat om de prestaties van dit soort modellen, bekend als moleculaire docking-simulaties, te verbeteren door machine learning-technieken toe te passen om de resultaten te verfijnen. Er zal echter meer verbetering nodig zijn om volledig te profiteren van de eiwitstructuren van AlphaFold, zeggen de onderzoekers.

Collins is de hoofdauteur van de studie, die vandaag verschijnt in het tijdschrift Molecular Systems Biology . MIT-postdocs Felix Wong en Aarti Krishnan zijn de hoofdauteurs van het artikel.

Moleculaire interacties

De nieuwe studie maakt deel uit van een inspanning die onlangs is gelanceerd door het laboratorium van Collins, het Antibiotics-AI Project, dat als doel heeft kunstmatige intelligentie te gebruiken om nieuwe antibiotica te ontdekken en te ontwerpen.

AlphaFold, een AI-software ontwikkeld door DeepMind en Google, heeft nauwkeurig eiwitstructuren voorspeld op basis van hun aminozuursequenties. Deze technologie heeft voor opwinding gezorgd bij onderzoekers die op zoek zijn naar nieuwe antibiotica, die hopen dat ze de AlphaFold-structuren kunnen gebruiken om medicijnen te vinden die zich binden aan specifieke bacteriële eiwitten.

Om de haalbaarheid van deze strategie te testen, besloten Collins en zijn studenten de interacties van 296 essentiële eiwitten uit E. coli te bestuderen met 218 antibacteriële verbindingen, waaronder antibiotica zoals tetracyclines.

De onderzoekers analyseerden hoe deze verbindingen interageren met E. coli-eiwitten met behulp van moleculaire docking-simulaties, die voorspellen hoe sterk twee moleculen aan elkaar zullen binden op basis van hun vorm en fysieke eigenschappen.

Dit soort simulatie is met succes gebruikt in onderzoeken die grote aantallen verbindingen screenen tegen een enkel eiwitdoelwit, om verbindingen te identificeren die het beste binden. Maar in dit geval, waar de onderzoekers veel verbindingen probeerden te screenen op veel potentiële doelwitten, bleken de voorspellingen veel minder nauwkeurig.

Door de door het model geproduceerde voorspellingen te vergelijken met daadwerkelijke interacties voor 12 essentiële eiwitten, verkregen uit laboratoriumexperimenten, ontdekten de onderzoekers dat het model vals-positieve percentages had die vergelijkbaar waren met echt positieve percentages. Dat suggereert dat het model niet consistent echte interacties tussen bestaande medicijnen en hun doelwitten kon identificeren.

Met behulp van een meting die vaak wordt gebruikt om rekenmodellen te evalueren, bekend als auROC, vonden de onderzoekers ook slechte prestaties. "Door gebruik te maken van deze standaard moleculaire dockingsimulaties, hebben we een auROC-waarde van ongeveer 0,5 verkregen, wat in feite zegt dat je het niet beter doet dan wanneer je willekeurig zou raden", zegt Collins.

De onderzoekers vonden vergelijkbare resultaten toen ze deze modelleringsaanpak gebruikten met eiwitstructuren die experimenteel zijn bepaald, in plaats van de structuren voorspeld door AlphaFold.

"AlphaFold lijkt ruwweg even goed te presteren als experimenteel bepaalde structuren, maar we moeten beter werk leveren met moleculaire dockingmodellen als we AlphaFold effectief en uitgebreid willen gebruiken bij het ontdekken van geneesmiddelen", zegt Collins.

Betere voorspellingen

Een mogelijke reden voor de slechte prestaties van het model is dat de eiwitstructuren die in het model worden ingevoerd statisch zijn, terwijl eiwitten in biologische systemen flexibel zijn en vaak van configuratie veranderen.

Om te proberen het slagingspercentage van hun modelleringsaanpak te verbeteren, hebben de onderzoekers de voorspellingen door vier extra machine learning-modellen geleid. Deze modellen zijn getraind op gegevens die beschrijven hoe eiwitten en andere moleculen met elkaar interageren, waardoor ze meer informatie in de voorspellingen kunnen opnemen.

"De modellen voor machinaal leren leren niet alleen de vormen, maar ook chemische en fysische eigenschappen van de bekende interacties, en gebruiken die informatie vervolgens om de docking-voorspellingen opnieuw te beoordelen", zegt Wong. "We ontdekten dat als je de interacties zou filteren met behulp van die extra modellen, je een hogere verhouding van echte positieven tot valse positieven kunt krijgen."

Er is echter nog aanvullende verbetering nodig voordat dit type modellering kan worden gebruikt om met succes nieuwe medicijnen te identificeren, aldus de onderzoekers. Een manier om dit te doen zou zijn om de modellen te trainen op meer gegevens, waaronder de biofysische en biochemische eigenschappen van eiwitten en hun verschillende conformaties, en hoe die kenmerken hun binding met potentiële geneesmiddelverbindingen beïnvloeden.

Met verdere vooruitgang kunnen wetenschappers mogelijk de kracht van AI-gegenereerde eiwitstructuren gebruiken om niet alleen nieuwe antibiotica te ontdekken, maar ook medicijnen voor de behandeling van een verscheidenheid aan ziekten, waaronder kanker, zegt Collins. "We zijn optimistisch dat met verbeteringen in de modelleringsbenaderingen en uitbreiding van de rekenkracht, deze technieken steeds belangrijker zullen worden bij het ontdekken van medicijnen", zegt hij. "We hebben echter nog een lange weg te gaan om het volledige potentieel van in silico-geneesmiddelenontdekking te bereiken." + Verder verkennen

Onderzoekers identificeren nieuwe medicijnen met behulp van interpreteerbare deep learning-voorspellingen