Het in stand houden van een gezonde celpopulatie is een dynamisch proces, waarbij ongezonde cellen worden geëlimineerd door een afweermechanisme dat celcompetitie wordt genoemd. Dit proces is cruciaal omdat ongezonde cellen of cellen die in de loop van de tijd schadelijke genetische mutaties (defecten in genen) hebben opgehoopt, de vorming van kanker kunnen initiëren.

Celcompetitie wordt bereikt door gezonde normale cellen die gemuteerde kankercellen omringen via verschillende mechanismen die celverwijdering veroorzaken. Bovendien gebruiken epitheelcellen (een type cel dat externe en interne lichaamsoppervlakken vormt, zoals huid en interne organen) een celdood-onafhankelijk mechanisme dat bekend staat als apicale extrusie om getransformeerde cellen te herkennen en te elimineren. Hoewel de rol van apicale extrusie in celconcurrentie goed is opgehelderd, blijven de regulerende mechanismen die ten grondslag liggen aan dit complexe dynamische proces ongrijpbaar.

Autofagie is een proces waarbij cellen cellulaire componenten afbreken en recyclen. Ontregeling van autofagie is betrokken bij verschillende ziekten, waaronder verschillende vormen van kanker. Hoewel bekend is dat autofagie de groei en overleving van kankercellen in gevorderde stadia faciliteert, hebben eerdere studies aangetoond dat autofagie een preventieve rol kan spelen in vroege stadia van kanker. Regelt autofagie de vroege vernietiging van kankercellen door middel van celconcurrentie?

Voortbouwend op deze hypothese heeft Dr. Shunsuke Kon, een junior universitair hoofddocent aan de Tokyo University of Science, samen met Eilma Akter en een team van onderzoekers, nu de potentiële regulerende rol van autofagie in celcompetitie onderzocht, in een nieuwe studie die onlangs is gepubliceerd in Cel Rapporten .

Om dieper in te gaan op het mogelijke samenspel tussen autofagie en celcompetitie, gebruikten de onderzoekers cellijnen, waarbij celcompetitie wordt geactiveerd door RasV12 (een kankerverwekkend eiwit). Dr. Kon legt uit dat ze "eerder hebben aangetoond dat wanneer een klein aantal mutante cellen wordt geproduceerd in de normale epitheellaag door het kankerverwekkende gen Ras te activeren, de mutante cellen als verliezercellen in het lumen worden geëlimineerd. Dit gebeurt als een resultaat van celconcurrentie tussen de normale epitheelcellen en de Ras-mutante cellen."

Met behulp van het RasV12-geïnduceerde mozaïek (gezonde + gemuteerde kankercellen) celcompetitiemodel en fluorescerende eiwitlabeling, ontdekte het team een ​​fascinerende reeks resultaten. Ze toonden aan dat de met RasV12 getransformeerde cellen een verhoogd aantal autofagosomen hadden (structuren die afbreekbare cytoplasmatische inhoud bevatten).

Verder merkten ze een verslechtering van lysosomen op, de structuren die fuseren met autofagosomen en de afbraak van hun inhoud bemiddelen; die waarschijnlijk de toename van autofagosomen veroorzaakte. Dit verstoorde op zijn beurt de autofagische flux (een maat voor autofagische afbraak) in RasV12-getransformeerde cellen.

Vervolgens toonden ze aan dat de geaccumuleerde autofagosomen en de aangetaste lysosomen de apicale eliminatie van de getransformeerde (kanker) cellen mogelijk maakten via celcompetitie. Deze resultaten suggereren dat de intacte of niet-afbreekbare autofagosomen belangrijk zijn voor het eliminatieproces.

Interessant is dat toen de onderzoekers het autofagie-gen, ATG-5, ableerden in door RasV12 geïnduceerde cellen, ze een verslechtering opmerkten in autofagie-gemedieerde celcompetitie en eliminatie van de getransformeerde cellen. Evenzo vertoonden autofagie-verslechterde cellen weerstand tegen eliminatie in een muismodel en leidden uiteindelijk tot chronische pancreatitis of ontsteking van kanalen in de pancreas, wat hun eerdere bevindingen bevestigt.

Samen benadrukken deze bevindingen de rol van autofagie bij competitieve eliminatie van mutante kankercellen en weefselhomeostase (balans). De studie werpt licht op de rol van autofagie bij kankerpreventie in vroege stadia en opent wegen voor de ontwikkeling van nieuwe antikankertherapieën.

In deze context merkt Dr. Kon op:"De ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker die gericht zijn op autofagie wordt wereldwijd intensief nagestreefd. rekening houden met het stadium van kankerprogressie kan de werkzaamheid van de behandeling verbeteren." + Verder verkennen

Doorbraak in onderzoek naar hoe epitheelcellen kanker worden