Het creëren van een mutatie die remt hoe de bacteriële ziekteverwekker Neisseria gonorrhoeae gonorroe veroorzaakt, een veel voorkomende seksueel overdraagbare infectie, zou een nieuwe manier kunnen bieden om de ziekte te voorkomen en te behandelen, volgens onderzoekers van het Institute for Biomedical Sciences van de Georgia State University.

De onderzoekers ontdekten dat het genereren van een mutatie in een belangrijk onderdeel van de buitenste membraantransporteur die N. gonorrhoeae gebruikt om menselijke immuniteitseiwitten te kapen en ze van metalen te ontdoen, kan helpen om gonorroe-infectie te voorkomen. De bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift mBio .

Gonorroe, dat jaarlijks meer dan 80 miljoen mensen wereldwijd treft, vormt een wereldwijde bedreiging voor de volksgezondheid vanwege de toenemende incidentie van resistentie tegen antimicrobiële geneesmiddelen, stijgende behandelingskosten en het ontbreken van een beschermend vaccin. Tot 80 procent van de gevallen bij vrouwen zijn asymptomatisch, en indien onbehandeld, kan gonorroe leiden tot ernstige gevolgen voor de gezondheid, waaronder bekkenontsteking, buitenbaarmoederlijke zwangerschap, onvruchtbaarheid en zelfs levensbedreigende endocarditis en meningitis.

Effectieve behandelingsopties voor gonorroe nemen af ​​vanwege de evoluerende antimicrobiële resistentie tegen bestaande geneesmiddelen. Het is ook een uitdaging om geschikte vaccindoelen te identificeren, omdat N. gonorrhoeae de expressie van belangrijke oppervlaktemoleculen verandert en de immuunrespons dempt. Om te voorkomen dat binnendringende ziekteverwekkers ziekten veroorzaken, vertrouwen mensen op een proces dat voedingsimmuniteit wordt genoemd om de beschikbaarheid van essentiële voedingsstoffen zoals ijzer en zink te beperken en indringers te verhongeren. Metaalbindende eiwitten sekwestreren metalen en beperken de hoeveelheid vrije essentiële metaalionen die ziekteverwekkers nodig hebben om te gedijen en ziekten te veroorzaken.

Om de inspanningen van de gastheer op het gebied van voedingsimmuniteit te overwinnen, zet N. gonorrhoeae TonB-afhankelijke transporters (TdT's) in op zijn buitenmembraan om te binden aan eiwitten voor de voedingsimmuniteit van de gastheer en deze van hun metalen te ontdoen. TdT's spelen vaak een sleutelrol bij het vaststellen van infecties, waardoor ze veelbelovende doelwitten voor vaccins zijn.

Eén TdT genaamd TdfJ herkent menselijk S100A7, een zinkbindend eiwit dat de replicatie van pathogenen remt door zink te verbergen. N. gonorrhoeae gebruikt TdfJ om zink uit S100A7 te extraheren en het metaal te internaliseren. TdfJ bevat een alfa-helixvinger in extracellulaire lus 3.

Een vergelijkbare alfa-helix in lus 3 van een ander gonokokken-TdT, bekend als TbpA, speelt een cruciale rol in de interactie tussen TbpA en humaan transferrine, dat nodig is voor de opname van ijzer. Op basis van deze informatie veronderstelden de onderzoekers dat de TdfJ loop 3 helix (L3H) deelneemt aan interacties met S100A7, en ze genereerden een reeks mutaties in de TdfJ L3H om te bepalen of ze het vermogen van N. gonorrhoeae blokkeerden om zink te verwerven en dus om ziekte veroorzaken.

"Het vooruitzicht van onbehandelbare gonokokkeninfecties heeft geleid tot pogingen om doelen te identificeren voor nieuwe therapeutische en preventiestrategieën, en leden van de familie van TonB-afhankelijke metaaltransporters van het buitenmembraan zijn veelbelovende kandidaten gebleken omdat ze een cruciale rol spelen bij het vaststellen van infectie," zei Dr. Cynthia Nau Cornelissen, senior auteur van de studie, Distinguished University Professor en directeur van het Center for Translational Immunology in het Institute for Biomedical Sciences in Georgia State.

"Onze studie onthulde dat mutagenese van sleutelresiduen in de TdfJ L3H de S100A7-binding en zinkpiraterij door de gonococcus verminderde, met de meest ingrijpende effecten die werden waargenomen bij substituties op residuen K261 en R262. Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens een sleutelrol voor de TdfJ L3H bij het ondermijnen van de voedingsimmuniteit van de gastheer."

De studie karakteriseerde de bindingsinteractie tussen de zinkimporteur TdfJ en zijn menselijke zinkbron, S100A7, en identificeerde ook een sleutelgebied van TdfJ dat deze interactie bemiddelt.

"We hebben voor het eerst de bindingsinteractie voor gonokokken TdfJ en het menselijke ligand S100A7 beschreven. We hebben ook verschillende mutaties in TdfJ-lus 3 geïdentificeerd die de S100A7-binding en daaropvolgende zinkextractie veranderen," zei Stavros A. Maurakis, eerste auteur van de studie en een Ph.D. afgestudeerd aan het Instituut voor Biomedische Wetenschappen in de staat Georgia.

"Met een grondiger begrip van de ingewikkelde relaties tussen deze bacteriële voedingsreceptoren en hun voedingsbronnen van de gastheer, kunnen we de weg vrijmaken voor het identificeren van effectieve profylaxe en / of behandeling van een belangrijke menselijke ziekte." + Verder verkennen

Onderzoekers ontdekken dat het blokkeren van de opname van belangrijke mineralen gonorroe-infectie kan voorkomen