Wanneer virussen de lichaamscellen infecteren, die cellen hebben een moeilijk probleem. Hoe kunnen ze virussen vernietigen zonder zichzelf te schaden? Wetenschappers van de University of Utah Health hebben een antwoord gevonden door een kleine cellulaire machine te visualiseren die het genetische materiaal van de virussen in stukjes hakt. Hun onderzoek laat zien hoe de machine de indringers detecteert en verwerkt voor vernietiging om cellen te beschermen en de verspreiding van infecties te voorkomen.

"Virus bestrijden is essentieel om te overleven, " zegt Brenda Bas, doctoraat, vooraanstaand hoogleraar Biochemie aan U of U Health, die samen met assistent-professor Peter Shen de studie leidde, doctoraat "Het is fascinerend om te zien hoe de biologie is geëvolueerd om dit probleem op te lossen." Hun bevindingen worden online gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap op 21 december.

Bas, Shen en hun collega's onderzochten zo'n gespecialiseerde machine, een eiwit van de gewone fruitvlieg, Drosophila melanogaster . Nu wetenschappers weten hoe het vliegeiwit werkt, ze kunnen misschien dezelfde trucs gebruiken om virussen te overwinnen die ziekten bij de mens veroorzaken.

Op het eerste gezicht, het "L"-vormige eiwit, toepasselijk genaamd Dicer, ziet er niet uit als iets bijzonders. Maar zet het naast het virus, en zijn machete-achtige eigenschappen komen tot leven. Virussen verspreiden infectie door hun genomische materiaal in de cel te repliceren en te kopiëren, en maak tijdens dit proces dubbelstrengs RNA (dsRNA). Dicer bevrijdt de cel van de gewraakte indringer door het touwachtige dsRNA vast te pakken, door het in stukjes te hakken terwijl het wordt opgerold.

Een klein verschil tussen viraal en cellulair dsRNA is verantwoordelijk voor het weggeven van het virus als een ongewenste indringer. De uiteinden van beide strengen van viraal dsRNA zijn even, terwijl één streng cellulair dsRNA aan het einde een beetje langer is.

"Dicer moet voorzichtig zijn met wat het vernietigt, omdat het anders de cel zou sluiten, "Verklaart afgestudeerde student en eerste auteur Niladri Sinha. "Zien hoe Dicer werkt, beantwoordt een al lang bestaande vraag hoe antivirale receptoren onderscheid kunnen maken tussen 'zelf' en 'niet-zelf'."

Deze eigenschap is om meer dan één reden belangrijk. Als onderdeel van de normale celfunctie, Dicer snijdt dsRNA gemaakt door de cel, te. Voor de eerste keer, deze studie laat zien dat deze enkele machine dsRNA van virussen verwerkt met een heel ander mechanisme.

Op een manier, deze nieuwe kijk op Dicer is al bijna 20 jaar in de maak. Toen Bass voor het eerst het eiwit begon te onderzoeken, ze merkte op dat het een gebied had dat bekend staat als het helicasedomein. Maar al die jaren, niemand wist waarom. Het was pure nieuwsgierigheid die haar ertoe bracht om met Shen samen te werken om te bepalen of het zien van het eiwit hen zou kunnen helpen die vraag te beantwoorden.

Om dit te doen, ze bevroor en analyseerden Dicer met behulp van cryo-elektronenmicroscopie, de Nobelprijswinnende technologie van dit jaar. Ondanks het gebruik van geavanceerde methodieken, het was niet eenvoudig om een ​​beeld te krijgen van het eiwit dat interageert met viraal RNA. Dicer is klein, zelfs volgens cryo-EM-normen. Plus, het buigt en beweegt, waardoor het moeilijk is vast te stellen.

De wetenschappers overwonnen deze problemen door biochemie te gebruiken om het paar in gedefinieerde poses te vangen, en vervolgens honderdduizenden foto's te maken. Ze ontdekten dat het mysterieuze helicasedomein het voorheen onbekende mechanisme voor het vernietigen van het virus definieert:het herkent de indringer en haalt het binnen vlak voor de moord. belangrijk, zodra de helicase het virale materiaal grijpt, het durft niet los te laten, het verbeteren van de kansen voor het uitroeien van infecties.

"Wat ik hier zo leuk aan vind, is dat we geen idee hadden hoe het enzym werkte. Alleen al door ernaar te kijken, we kwamen iets onverwachts tegen, " zegt Sheen.

Het is mogelijk dat Dicer alleen op deze manier werkt bij vliegen. Maar de biologie heeft de gewoonte om hulpmiddelen te hergebruiken die goed werken. "Ik weet zeker dat mensen zullen denken dat, misschien onder bepaalde omstandigheden, of in aanwezigheid van aanvullende eiwitfactoren, menselijke Dicer zou zich kunnen gedragen als die van de vlieg." Een dergelijke ontdekking zou wetenschappers nieuwe manieren kunnen bieden om virale infectie onder controle te houden, en de reactie van ons lichaam op infectie.

Dit onderzoek zal worden gepubliceerd als "Dicer gebruikt verschillende modules voor het herkennen van dsRNA-termini" in Wetenschap op 21 december 2017.