Slaap is een cruciaal gedrag voor een goed functionerende geest en lichaam - vraag het maar aan iedereen die een slapeloze nacht heeft gehad. Maar de complexe neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan slaap, beginnen nog maar net te worden onderzocht. Als onderdeel van deze verkenning neurobiologen zoals Caltech-hoogleraar biologie David Prober willen een catalogus opbouwen van genen die de slaap reguleren.

Nutsvoorzieningen, onderzoekers van het Prober-laboratorium hebben ontdekt dat twee eerder beschreven neuropeptiden (kleine eiwitten die door neuronen worden uitgescheiden) een cruciale rol spelen bij het bevorderen van slaap. Begrijpen hoe deze en andere neuropeptiden slaap of waakzaamheid bevorderen, zou op een dag kunnen leiden tot betere behandelingen voor slaapstoornissen.

"Chronische slaapstoornissen komen veel voor in onze samenleving, en er is steeds meer bewijs dat deze aandoeningen verband houden met verschillende veelvoorkomende ziekten, waaronder enkele neurologische aandoeningen. Dus, het is belangrijk om therapieën te ontwikkelen voor mensen met slaapstoornissen, " zegt Prober. "De meeste medicijnen die worden gebruikt om slaapstoornissen zoals slapeloosheid te behandelen, werken breed in de hersenen en zijn niet specifiek voor slaap, en in feite een onnatuurlijke slaaptoestand veroorzaken die niet bestaat uit het normale patroon van slaapstadia. De hoop is dat als we neuropeptiden kunnen identificeren die waakzaamheid of slaap bevorderen, uiteindelijk kunnen we medicijnen ontwerpen om hun specifieke receptoren te targeten om meer specifiek wakkerheid of slaap te bevorderen."

de kleine, doorschijnende zebravis is een recent ontwikkeld diermodel voor het bestuderen van slaap. Net als mensen, zebravissen slapen voornamelijk 's nachts en hebben een goed gekarakteriseerd genoom. Recente bevindingen van verschillende laboratoria hebben aangetoond dat vergelijkbare mechanismen de slaap reguleren bij zebravissen en mensen, wat suggereert dat ontdekkingen bij de zebravis ook van toepassing zijn op mensen.

In een artikel dat verschijnt in het nummer van 7 december van het tijdschrift Huidige biologie , een team onder leiding van Caltech-postdoctoraal geleerde Chanpreet Singh beschrijft een slaapbevorderende rol voor een klein neuraal eiwit genaamd neuropeptide Y, of NPY. Het molecuul wordt overal in de hersenen aangetroffen en het is bekend dat het de voeding en sociale interactie reguleert, maar zijn rol in slaap is onduidelijk. De onderzoekers redeneerden dat larvale zebravissen een nuttig model zouden zijn om de rol van NPY in slaap te bestuderen, omdat in dit stadium van ontwikkeling, de dieren zijn nog niet begonnen met eten of sociale interactie, waardoor een analyse alleen mogelijk is van de rol van NPY in de slaap. Ze ontdekten dat overproductie van NPY de dieren meer liet slapen, terwijl dieren zonder NPY minder sliepen. De onderzoekers hebben zebravissen ook genetisch gemanipuleerd om neuronen die NPY tot expressie brengen volledig te missen en ontdekten dat deze vissen veel minder sliepen.

Het leek duidelijk dat NPY slaap bevorderde bij deze dieren, maar hoe? Om erachter te komen hoe NPY interageert met andere bekende slaapbevorderaars, de onderzoekers genetisch gemanipuleerde zebravissen om NPY te overproduceren, en, bij diezelfde dieren, andere genen uitgeschakeld waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij slaap. Ze ontdekten dat het effect van NPY op slaap afhankelijk is van één bepaald gen dat een chemische stof produceert die noradrenaline wordt genoemd, ook bekend als noradrenaline, waarvan bekend is dat het de waakzaamheid bevordert.

"Onze waarnemingen suggereren dat NPY de slaap bevordert door het opwekkende effect van noradrenaline te remmen, ", zegt Singh. "Bovendien, hebben we onlangs aangetoond dat een wake-bevorderend neuropeptide, hypocretine, bevordert de waakzaamheid door noradrenaline-signalering te stimuleren. Samen suggereren deze studies dat het noradrenalinesysteem slaap- en waakbevorderende signalen integreert om de gedragstoestand van een dier te bepalen."

De biochemische processen die de slaap beheersen, zijn complex, en NPY is niet het enige neuropeptide waarvan het team van Prober heeft aangetoond dat het de slaap reguleert. In een eerder artikel dat verscheen in het nummer van 6 november van het tijdschrift eLife, onderzoekers van Caltech en USC beschrijven een tweede neuropeptide genaamd NPVF dat ook betrokken lijkt te zijn bij het bevorderen van slaap.

De onderzoekers begonnen NPVF te onderzoeken toen Caltech-postdoctoraal wetenschapper Daniel Lee, de hoofdauteur van de eLife-paper, geleerd van een Caltech-collega in het laboratorium van Paul Sternberg, Bren hoogleraar biologie, dat een gen gerelateerd aan NPVF slaap bevordert bij de rondworm Caenorhabditis elegans - een ongewervelde. Hij besloot te testen of het hetzelfde zou doen bij de zebravis, die gewervelde dieren zijn. Inderdaad, het team ontdekte dat genetische overproductie van NPVF resulteerde in meer slaap, terwijl genetische deletie van NPVF verhoogde waakzaamheid veroorzaakte.

Het team gebruikte vervolgens een techniek genaamd optogenetica om zebravissen te modificeren, zodat neuronen die NPVF produceren met licht konden worden gestimuleerd. In tegenstelling tot NPY-neuronen, die overal in de hersenen voorkomen, NPVF-neuronen zijn gelokaliseerd in een klein deel van een hersengebied dat de hypothalamus wordt genoemd, maar deze neuronen projecteren naar vele delen van de hersenen, inclusief regio's waarvan bekend is dat ze de slaap reguleren. De onderzoekers theoretiseerden dat neuronen die NPVF produceren daarom de slaap zouden kunnen reguleren door NPVF-peptiden af ​​te geven in deze bekende slaapcentra.

Toen de onderzoekers NPVF-neuronen stimuleerden, dit resulteerde in meer slaap, vergelijkbaar met het effect van NPVF-overproductie. Het stimuleren van deze neuronen onderdrukte ook de neurale activiteit in de hersenen, het produceren van niveaus van neurale activiteit die consistent waren met die waargenomen tijdens normale slaap 's nachts. Aanvullend, de onderzoekers ontdekten dat genetisch gemanipuleerde zebravissen zonder NPVF-neuronen minder sliepen, het produceren van een toestand vergelijkbaar met de menselijke slaapstoornis slapeloosheid.

"Dit is het eerste voorbeeld van een neuropeptidefamilie die slaap bevordert bij zowel ongewervelde als gewervelde dieren, " zegt Lee. "Dit suggereert dat het betrokken is bij het reguleren van een zeer oud deel van het slaapsysteem en daarom waarschijnlijk een centraal onderdeel is van het slaap-waakcontrolemechanisme."

Samen, de resultaten van de twee artikelen geven aan dat de neuropeptiden NPY en NPVF waarschijnlijk de slaap bevorderen bij zebravissen en zich mogelijk ook op dezelfde manier gedragen bij zoogdieren.

"Ons eerste doel is om neuropeptiden te ontdekken die de slaap reguleren, maar de volgende stap is om erachter te komen hoe ze dat doen, " zegt Prober. "We weten nu dat NPY praat met noradrenaline-producerende neuronen in de hersenstam, maar we weten nog niet hoe NPVF slaap induceert. Nu we enkele stukjes van de puzzel hebben geïdentificeerd, we moeten uitzoeken hoe we ze kunnen combineren."

De eLife paper is getiteld "Genetische en neuronale regulatie van slaap door neuropeptide VF." De Huidige biologie paper is getiteld "Neuropeptide Y reguleert de slaap door noradrenerge signalering te moduleren."