Wetenschappers zoeken er al decennia naar:het enzym dat het aminozuur tyrosine van een belangrijk deel van het celskelet afsnijdt. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek hebben deze mystery player nu geïdentificeerd, die van vitaal belang kunnen zijn voor het begrip van celfunctie en celdeling, en daarmee het begrip van kanker. De resultaten zijn gepubliceerd in Wetenschap .

Net als het menselijk lichaam als geheel, elke menselijke cel heeft een skelet dat het nodig heeft om goed te kunnen functioneren. Dat zogenaamde cytoskelet zorgt ervoor dat een cel zijn vorm behoudt, verplaatsen naar verschillende plaatsen en transporteren moleculen door het interieur. Lange ketens, microtubuli genaamd, vormen een belangrijk onderdeel van dat skelet en fungeren als snelweg voor het transport van moleculen. Bijvoorbeeld, microtubuli spelen een sleutelrol bij de celdeling door de cel in staat te stellen hun chromosomen zorgvuldig uit te lijnen voordat ze worden verdeeld onder dochtercellen. Hun cruciale belang voor de cel wordt gemakkelijk geïllustreerd door het werkingsmechanisme van een veelgebruikte groep kankergeneesmiddelen, taxanen genaamd:ze verstoren de functie van de microtubuli en doden daardoor delende cellen.

Mysteriespeler

Er is gesuggereerd dat goed transport op dit cruciale moment in de celcyclus detyrosinatie omvat, waarbij het aminozuur tyrosine wordt verwijderd uit de staart van een van de belangrijkste bouwstenen van de microtubuli:α-tubuline. De afgelopen vier decennia hebben wetenschappers gezocht naar de hoofdrolspeler in dit proces. Ondanks het belang ervan voor verschillende cellulaire processen bleef het onbekend welk enzym de tyrosine verwijdert.

Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek hebben deze puzzel nu opgelost door de mystery player te ontmaskeren. Door gebruik te maken van hun recent ontwikkelde innovatieve genetische screeningsmethode identificeerden Joppe Nieuwenhuis en zijn collega's het kleine SVBP-eiwit als een cruciaal onderdeel van het proces. Dit kleine eiwit bindt - en stabiliseert daardoor - eiwitten die vasohibines worden genoemd, die tubuline-detyrosinatie-activiteit lijken te hebben. Nieuwenhuis:"Deze bevindingen zijn verrassend, omdat men dacht dat vasohibines buiten de cel functioneren en pas onlangs werd voorspeld dat deze eiwitten als enzymen zouden kunnen functioneren, zonder hun functie te kennen."

Moeilijke puzzel

Hoe hebben Nieuwenhuis en zijn collega's in het lab van Thijn Brummelkamp deze belangrijke moleculaire spelers gevonden? Door genoombrede willekeurige mutaties te gebruiken in menselijke cellen die slechts één kopie van elk gen bevatten. Vervolgens selecteerden ze de cellen waarin het bestudeerde proces van detyrosinatie was verbroken door een van de willekeurig geïntroduceerde mutaties. Door de cellen te selecteren met heel weinig gedetyrosineerde tubuline, ontdekten ze dat deze cellen een gemuteerd (en dus disfunctioneel) SVBP-gen hadden. Verdere experimenten bevestigden de interactie met vasohibines en het effect ervan op de detyrosinatie van tubuline.

"Voor celbiologen kan dit een belangrijke stap zijn", zegt Nieuwenhuis. "We hebben een stukje van de puzzel gevonden waar wetenschappers al jaren naar staren omdat het proces van detyrosinatie 40 jaar geleden werd ontdekt. ​​Deze kennis kan relevant zijn om de processen van mitose beter te begrijpen, celmigratie en kankerontwikkeling. Er is al gevonden dat het invasieve front in sommige tumorweefsels, waar cellen het meest actief migreren, bevat een grote hoeveelheid gedetyrosineerde tubuline. Het is interessant om te speculeren dat remming van detyrosinatie onder bepaalde omstandigheden gunstig zou kunnen zijn."

interessant, in dezelfde editie van Science kwam een ​​groep Franse wetenschappers tot vergelijkbare conclusies met behulp van een biochemische benadering om detyrosinerende enzymen te identificeren.