Een onderzoekssamenwerking heeft een nieuwe manier ontdekt om snel een reeks medisch belangrijke natuurlijke producten te genereren na de ontdekking van een baanbrekende techniek die de marathon van evolutie in een sprint verandert.

De verrassende ontdekking kwam toen het onderzoeksteam per ongeluk een proces repliceerde dat bacteriën gebruiken om hun machines te ontwikkelen voor het maken van natuurlijke producten.

Nu de ploeg, waaronder wetenschappers van het John Innes Centre, zijn van plan om dit proces te benutten om "bibliotheken" van waardevolle verbindingen te genereren die zijn gemaakt met de techniek die ze Accelerated Evolution hebben genoemd.

"Al 20 jaar gebruiken we rationele bio-engineering om de chemische structuren van klinisch belangrijke natuurlijke producten te wijzigen - met behulp van genetica om een ​​nieuw molecuul te maken in een proces dat parallel loopt met medicinale chemie - en dat is wat we aan het doen waren toen we dit tegenkwamen, " zei professor Barrie Wilkinson van het John Innes Centre.

"We hebben een compleet nieuwe manier van werken ontdekt, een die ons ook zal leren hoe we bio-engineeringsystemen op een rationele manier kunnen verbeteren."

De samenwerking werd geleid door Isomerase Therapeutics Ltd, en omvatte de Universiteit van Cambridge, Pfizer, Roche en DSTL.

Het team was betrokken bij laboratoriumwerk om nieuwe versies van rapamycine te produceren, een commercieel succesvolle natuurlijke verbinding geproduceerd door bacteriën, gebruikt om afstoting van orgaantransplantaten te voorkomen en om bepaalde vormen van kanker te behandelen.

Rapamycine behoort tot een medisch en landbouwkundig belangrijke klasse van verbindingen die polyketiden worden genoemd. Schimmels en bacteriën produceren deze verbindingen om ze een overlevingsvoordeel te geven, bijvoorbeeld om zich te verdedigen tegen aanvallen van ziekteverwekkers en om hulpbronnen in de omgeving veilig te stellen.

Als onderdeel van hun experiment, het team plaatste een temperatuurgevoelig replicon in het genoom van de gastheerstam, de bodembacterie Streptomyces rapamycinicus.

Maar in plaats van het verwachte resultaat - een nieuwe Streptomyces rapamycinicus-stam die een specifieke nieuwe versie van rapamycine produceert - isoleerden ze een breed scala aan nieuwe stammen die elk onverwachte nieuwe moleculen produceerden. Deze stammen kunnen verder worden gewijzigd, wat leidt tot honderden nieuwe, structureel diverse verbindingen.

Het team gelooft dat door het replicon in te voegen in de genen die verantwoordelijk zijn voor het maken van rapamycine, ze introduceerden onbedoeld een genetische instabiliteit die een DNA-herstelproces activeerde dat homologe replicatie wordt genoemd.

Dit zorgde ervoor dat de gastheerbacteriën het replicon uit het genoom "spuugden", waardoor een herschikking van de rapamycine biosynthetische genen.

Professor Wilkinson legt uit:"We denken dat dit proces de processen die gangbaar zijn tijdens de natuurlijke polyketide-evolutie nabootst en versnelt."

Door een ontwikkelingsplatform voor medicijnontdekking op te zetten om het Accelerated Evolution-platform te benutten, het team gelooft dat het aan het begin staat van een nieuw tijdperk in de ontdekking van natuurlijke producten.

Dr Matthew Gregory, een corresponderende auteur van het artikel en CEO van Isomerase Therapeutics Ltd, zei:"Het werk dat in dit artikel wordt beschreven, heeft belangrijke gevolgen voor het gebied van natuurlijke producten en synthetische biologie in het algemeen."

De ontdekking wordt beschreven in het tijdschrift Natuurcommunicatie in een paper genaamd "Diversiteitsgerichte biosynthese via versnelde evolutie van modulaire genclusters."