Wetenschappers van Helmholtz Zentrum München en Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) hebben ontdekt dat twee nieuwe klassen van histonmodificaties cellulair metabolisme koppelen aan genactiviteit. De studie is gepubliceerd in Natuur Structurele en moleculaire biologie .

DNA is gewikkeld rond eiwitten die histonen worden genoemd, die dienen om het DNA in de celkern te verpakken en een belangrijke rol spelen bij het reguleren van genexpressie. Histon-eiwitten kunnen worden gemodificeerd met kleine chemische groepen, waarvan vele producten van cellulair metabolisme zijn. Door de transcriptie te verminderen of te verbeteren, deze modificaties kunnen de genactiviteit beïnvloeden.

Hoewel dit een potentieel mechanisme zou kunnen bieden waardoor onze omgeving - bijvoorbeeld het voedsel dat we eten - kan leiden tot veranderingen in genexpressie, het blijft onduidelijk hoe histonmarkeringen echt zijn gekoppeld aan het cellulaire metabolisme en hoe dit de chromatine-organisatie en genactiviteit kan beïnvloeden.

In dit onderzoek, Het team van Robert Schneider van het Institute of Functional Epigenetics (IFE) aan het Helmholtz Zentrum München en LMU heeft gekeken naar twee nieuwe modificaties, propionylering en butyrylering (d.w.z. de toevoeging van propionyl- en butyrylgroepen aan de histoneiwitten). De onderzoekers ontdekten dat propionyl- en butyrylgroepen aanwezig kunnen zijn op histon H3, specifiek op lysinerest 14 (H3K14).

Propionaat en butyraat zijn producten van het vetzuurmetabolisme

Volgens de studie, deze modificaties markeren specifiek sterk tot expressie gebrachte genen en hun aanwezigheid verandert bij metabole veranderingen, bijvoorbeeld bij het vasten. De onderzoekers toonden ook aan dat histonpropionylering de transcriptie in de reageerbuis (in vitro) kan aansturen, wat suggereert dat het een stimulerend teken is dat ervoor kan zorgen dat genen tot expressie worden gebracht wanneer het aanwezig is. "Interessant, propionaat en butyraat zijn producten van het vetzuurmetabolisme", legt Robert Schneider uit. "Dit betekent dat deze histonmodificaties een manier kunnen zijn waardoor de metabolische toestand van de cel wordt gekoppeld aan de chromatine-architectuur."

Een manier waarop histonmodificaties biologische reacties uitlokken is door herkend te worden door specifieke eiwitten, zogenaamde "lezers". Met behulp van een combinatie van pulldown-assays en massaspectrometrie, het team identificeerde de specifieke reader-eiwitten voor deze nieuwe merken. De toevoeging van deze markeringen als reactie op het vetzuurmetabolisme en de binding van de reader-eiwitten verandert de signatuur van chromatine en daarmee de functionele toestand ervan. "Deze resultaten zijn vooral belangrijk met betrekking tot stofwisselingsziekten, zoals diabetes en obesitas", zei Schneider. "Ons doel is nu om de rol van deze nieuwe genschakelaars in ziektemodellen te bestuderen."

De resultaten suggereren een mogelijke rol voor histonpropionylering bij metabole signalering en ziekte, aangezien propionyl-CoA-carboxylase (het enzym dat deze co-factor afbreekt) betrokken is bij metabole ziekten en inderdaad histonpropionylering verandert.