Wetenschappers van de Moscow State University (MSU) die met een internationaal team van onderzoekers werken, hebben de structuur geïdentificeerd van een van de belangrijkste regio's van telomerase - een zogenaamde "cellulaire onsterfelijkheid" ribonucleoproteïne. Structurele en functionele studies over dit eiwit zijn belangrijk voor de ontwikkeling van potentiële geneesmiddelen tegen kanker. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Onderzoek naar nucleïnezuren .

Elke cel doorloopt een DNA-replicatieproces voordat het wordt gedeeld. Dit is een nauwkeurige, verfijnd proces gecontroleerd door het gecoördineerde werk van een geavanceerde enzymatische machine. Echter, vanwege de aard van het kopieerproces, de uiteinden van DNA-moleculen worden niet gekopieerd, en DNA wordt bij elke replicatie korter. Echter, er gaan geen belangrijke gegevens verloren in het proces, aangezien de uiteinden van DNA-moleculen (telomeren) uit duizenden kleine, herhaalde regio's die geen erfelijke informatie bevatten. Wanneer de reserve van telomeerherhalingen is uitgeput, de cel stopt met delen, en eventueel, het kan dood. Wetenschappers geloven dat dit het mechanisme is van celveroudering, die nodig is voor de vernieuwing van cellen en weefsels van het lichaam.

Maar hoe gaan "onsterfelijke" stammen en stamcellen die leven geven aan een groot aantal nakomelingen hiermee om? Dit is waar het enzym telomerase in het spel komt. Het kan de telomere uiteinden van chromosomen herstellen en daardoor hun verkorting tijdens de mitose compenseren. De katalytische subeenheid van het telomerase-eiwit werkt samen met het RNA-molecuul, en het korte fragment ervan wordt gebruikt als een sjabloon om telomere herhalingen te synthetiseren. MSU-gebaseerde wetenschappers ontdekten de structuur van het telomerasefragment dat verantwoordelijk is voor dit proces.

"Ons werk is gericht op de structurele karakterisering van het telomerasecomplex. In een levende cel, het omvat een katalytische subeenheid, een RNA-molecuul, een segment van telomeer DNA, en een aantal hulpcomponenten. Een abnormaal lage activiteit van telomerase veroorzaakt door genetica kan leiden tot ernstige pathogene aandoeningen (telomeropathie), terwijl de abnormale activering de reden is voor de cellulaire "onsterfelijkheid" van de meeste bekende kankers. Informatie over de structuur van telomerase en de relaties tussen zijn componenten is nodig om de functie en regulatie van dit enzym te begrijpen, en in de toekomst, voor gerichte controle van zijn activiteit, " zei Elena Rodina, assistent-professor van de afdeling Chemie van Natuurlijke Producten, Faculteit Scheikunde, MSU.

Werken met thermotolerante gist, een model eukaryoot organisme, de onderzoekers bepaalden de structuur van een van de belangrijkste domeinen van de telomerase katalytische subeenheid (het zogenaamde TEN-domein) en bepaalden welke delen ervan verantwoordelijk zijn voor de interactie van het enzym met het RNA-molecuul en het gesynthetiseerde DNA. Op basis van de verkregen experimentele gegevens, de wetenschappers construeerden een theoretisch model van de katalytische kern van telomerase.

De activiteit van het enzym kan op een vereenvoudigde manier worden beschreven:Telomerase kan worden voorgesteld als een moleculaire machine die een RNA-molecuul bevat. Deze machine, met behulp van een sjabloondeel van RNA, bindt aan het einde van een lange DNA-keten, en synthetiseert een fragment van een nieuwe DNA-keten langs het resterende matrijsfragment. Daarna, de telomerasemachine moet naar het nieuw gesynthetiseerde uiteinde van het DNA gaan om de keten verder op te bouwen. De wetenschappers gaan ervan uit dat het TEN-domein telomerase in staat stelt om DNA-fragmenten van strikt gedefinieerde lengte te synthetiseren, waarna de RNA-matrijs moet worden losgemaakt van de DNA-streng om dichter bij de rand te komen. Dus, het TEN-domein vergemakkelijkt de beweging van het enzym om een ​​nieuwe regio op te bouwen, d.w.z. het volgende telomere fragment, en zo wordt de synthesecyclus herhaald.

In aanvulling, de onderzoekers identificeerden de structurele kern van het TEN-domein die onveranderd bleef in een verscheidenheid aan organismen, ondanks alle evolutionaire perikelen, wat de belangrijke rol van deze kern in de functie van het enzym aangeeft. Het team onthulde ook de elementen die specifiek zijn voor verschillende groepen organismen, die interageren met eigen eiwitten van het individuele telomerasecomplex.

"De verkregen gegevens brengen ons dichter bij een beter begrip van de structuur, functie en regulatie van telomerase. In de toekomst, deze kennis kan worden gebruikt om geneesmiddelen te maken die gericht zijn op het reguleren van de telomerase-activiteit, hetzij om deze te verhogen (bijvoorbeeld cellevensduur in biomaterialen voor transplantatie te verlengen) of te verminderen (bijvoorbeeld voor onsterfelijke kankercellen om hun onsterfelijkheid te verliezen), " besluit Elena Rodina.