De techniek van cryo-elektronenmicroscopie - waarvoor MRC-wetenschapper Dr. Richard Henderson eerder deze maand een Nobelprijs won - is nu gebruikt om de structuur op te lossen van een eiwitcomplex dat cruciaal is voor genexpressie.

In de krant, gepubliceerd in Scienceopent in nieuw venster, de onderzoekers zeggen dat de structuur wijst op hoe het menselijke griepvirus de genexpressiemachines van cellen kan verstoren.

De studie, onder leiding van Dr. Lori Passmore opent in een nieuw venster van het MRC Laboratory of Molecular Biology, is de eerste die de structuur van een belangrijk deel van het eiwit onthult, splitsings- en polyadenyleringsfactor (CPF) genoemd.

CPF is een complex enzym dat uit vele subeenheden bestaat. Cryo-elektronenmicroscopie heeft een revolutie teweeggebracht in het vermogen van wetenschappers om de structuur van grote, flexibele en complexe eiwitten zoals deze in hun natuurlijke vorm.

Dr. Lori Passmore, senior auteur op de krant en groepsleider bij de MRC LMB, zei:"De structuur en functie van intact CPF begrijpen, en hoe het is samengesteld, is al decennia een centrale vraag op het gebied van genexpressie - het is zo'n fundamenteel eiwit, maar we begrijpen nog steeds niet hoe het werkt. Dit was een enorme technische uitdaging, omdat er maar heel weinig structuren volledig vanaf nul zijn opgebouwd met behulp van cryo-EM-gegevens. We waren erg enthousiast om eindelijk het eerste atoommodel van de structuur van een deel van CPF te bouwen."

CPF geeft genexpressie zijn staart

Genexpressie - het omzetten van de in het DNA gecodeerde instructies in eiwitten - vereist een aantal belangrijke stappen. Enzymen kopiëren het gen en produceren een enkelstrengs versie van het DNA, boodschapper-RNA (mRNA) genoemd.

Het mRNA kan de celkern verlaten, waar het DNA zich bevindt, naar het cytoplasma waar de cellulaire machinerie de instructies van het mRNA gebruikt om een ​​eiwit te assembleren.

Het CPF-enzym is een noodzakelijk onderdeel van dit proces - het voegt een lange reeks adenosinemoleculen toe, een 'poly-A-staart' genoemd, aan het einde van elk nieuw mRNA.

Deze staart is belangrijk omdat de lengte van de staart aangeeft hoe lang het mRNA in de cel aanwezig is, en hoe vaak het wordt vertaald in eiwitten. De poly-A-staart is ook nodig om het mRNA uit de kern te transporteren.

Gericht door griep

Virale infecties, zoals griep, richten zich op CPF in de cel en verstoren de genexpressie. De onderzoekers identificeerden een plaats op CPF waar een eiwit van het virus kan binden op een manier die de interactie van CPF met mRNA kan blokkeren. en daarmee de genexpressie in de cel te stoppen in het voordeel van het virus.

De wetenschappers zeggen dat deze structuur hen ook zal helpen beter te begrijpen hoe CPF werkt en hoe defecten in poly-A-staarttoevoeging bijdragen aan ziekten - waaronder β-thalassemie, trombofilie, en kanker.

Dr. Passmore zei:"Dit is een langdurig project in mijn lab geweest en veel mensen hebben er de afgelopen zeven jaar aan bijgedragen. Ik herinner me nog dat ik de eerste beelden van CPF in 2010 zag. Nu, het hebben van de structuur van CPF zal toekomstig onderzoek mogelijk maken naar hoe dit belangrijke eiwit werkt in normale cellen, maar het opent ook mogelijkheden om zijn rol bij virale infecties en ziekten zoals kanker te begrijpen."