Wetenschap
Ingenieurs dempen binnendringende ziekteverwekkers met een moleculair masker
Vaccins blijven de gouden standaard voor bescherming tegen gevaarlijke ziekteverwekkers, maar de ontwikkeling ervan kost veel tijd en enorme middelen. Snel muterende virussen zoals SARS-CoV-2 kunnen hun effectiviteit afzwakken en zelfs overbodig maken.
Om deze lacunes aan te pakken, ontwikkelt een team van meerdere universiteiten onder leiding van Vivek Kumar van het New Jersey Institute of Technology een hydrogeltherapie die fungeert als eerste verdedigingslinie tegen virussen en andere biologische bedreigingen. De peptiden waaruit deze gel bestaat, voorkomen dat virussen zoals SARS-CoV-2, dat COVID-19 veroorzaakt, zich aan cellen hechten en deze binnendringen. Ze doen dit door zich te binden aan een bepaalde receptor op de binnendringende ziekteverwekker, terwijl ze tegelijkertijd samenkomen in een meerlaags ‘moleculair masker’ dat de werking ervan dempt.
In de loop van hun onderzoek ontdekte het team dat alleen het moleculaire masker infecties voorkwam. Het potentiële voordeel van deze nieuwe technologie is volgens hen het vermogen om diverse ziekteverwekkers en ziektemutaties te bestrijden.
“Het beschermen van mensen in de beginfase van een uitbraak is belangrijk”, zegt Kumar, universitair hoofddocent biomedische technologie. “Ons nieuwe mechanisme zou ook eerstehulpverleners aan de frontlinie kunnen helpen, militair personeel dat nieuwe ziekteverwekkers tegenkomt, mensen in afgelegen gebieden met onvoldoende middelen en degenen die niet in staat zijn vaccinaties te krijgen.”
Het doel op korte termijn is het produceren van een neusspray tegen luchtinfecties.
In een onderzoek in het tijdschrift Nature Communications , beschreef het team hoe het masker zich niet-specifiek aan zijn doel bindt. Het is samengesteld uit computationeel ontworpen peptiden (reeksen aminozuren die eiwitten vormen) die zichzelf assembleren tot vezelachtige hydrogels op nanoschaal. Ter vergelijking:antilichamen die door vaccins worden geproduceerd, richten zich op bepaalde receptoren, zoals de mRNA-vaccins die tijdens de pandemie zijn ontwikkeld en zich binden met specifieke eiwitten op de SARS-CoV-2-piek.
De ontdekking van het team kwam voort uit onderzoek aan het begin van de pandemie naar nieuwe benaderingen om te voorkomen dat het virus cellen binnendringt. Bij het oorspronkelijke ontwerp, waarbij gebruik werd gemaakt van peptiden die zich richtten op de SARS-CoV-2-piek, werd gekeken naar zeer specifieke domeinen. De niet-specifieke peptidegels die ze ook ontwierpen, vormden echter een meerlaagse vezel bovenop het virus.
De groep heeft gepostuleerd dat de negatieve ladingen in de vezels interageren met verschillend geladen eiwitten op het virale oppervlak, waardoor ze worden gemaskeerd en zo wordt voorkomen dat ze in wisselwerking treden met inheemse cellen.
Over het niet-specifieke eiwitmasker merkte Kumar op:"Het vormt een grotere structuur en betere binding dan een enkel molecuul. Hoewel het geen hoge specificiteit heeft, kan het zichzelf assembleren en langer op het doelwit blijven, waardoor een vezel wordt gevormd." sticker op het oppervlak die werkt als moleculair klittenband."
Hij voegde eraan toe:“Het doel zou een actueel middel zijn dat zich aan het virus bindt. In het geval van SARS-CoV-2 zouden we het in de neus spuiten, wat een belangrijke infectieplaats is, misschien zelfs profylactisch.”
P>Het team testte de vezels eerst tegen een aantal virussen door middel van computersimulaties waarbij gebruik werd gemaakt van krachtige grafische kaarten van NVIDIA, die vaak worden gebruikt bij competitief gamen. Later voerden ze succesvolle veiligheidstests uit met muizen en ratten, met behulp van injecties en neussprays, zei Joseph Dodd-o, een Ph.D. student in het laboratorium van Kumar die samen met Abhishek Roy, ook een Ph.D. student. De therapie remde de alfa- en omicronvarianten van SARS-CoV-2 in vitro en duurde een dag zonder de dieren in de in vivo tests te schaden.
Kumar heeft hydrogels ontwikkeld voor een aantal therapeutische toepassingen. Zijn toedieningsmechanisme is aanpasbaar en bestaat uit Lego-achtige strengen peptiden met aan één uiteinde een bioactief middel dat weken of zelfs maanden in het lichaam kan overleven, waar andere biomaterialen snel worden afgebroken. De zelfassemblerende verbindingen zijn ontworpen om sterker te zijn dan de verspreidende krachten van het lichaam; het vormt stabiele vezels, zonder tekenen van ontsteking.
De hydrogel is zo ontworpen dat hij verschillende biologische reacties teweegbrengt, afhankelijk van de lading die eraan vast zit. Het laboratorium van Kumar heeft onderzoek gepubliceerd naar toepassingen variërend van therapieën om de vorming van nieuwe bloedvatennetwerken te stimuleren of te voorkomen, om ontstekingen te verminderen en om microben te bestrijden.
"In dit geval gebruiken we elektrische ladingen die interageren met de ziekteverwekker om deze te verstoren", aldus Kumar.
"We proberen nog steeds te bepalen hoe de vezels op elkaar inwerken:is dit een mechanisch werkingsmechanisme? Geneesmiddelresistente ziekteverwekkers muteren rond biochemische modulatoren, maar is het minder waarschijnlijk dat ze muteren rond een mechanische speer? Door deze fundamentele interactie te begrijpen, willen we weten zoek uit hoe je het tegen verschillende ziekten kunt gebruiken."
In nieuwe onderzoeken test het laboratorium de therapie tegen medicijnresistente bacteriën en schimmels.
Leden van het team brengen uiteenlopende expertise met zich mee:computationeel ontwerp aan de Universiteit van Illinois, Chicago; bioanalytische capaciteiten bij Georgia Tech en Baylor School of Medicine; virologiestudies aan de Rutgers University; en platform-, analytische en testervaring bij NJIT.