Wetenschappers van het Rogel Cancer Center van de Universiteit van Michigan waren optimistisch toen ze een klein molecuul identificeerden dat een sleutelroute in hersentumoren blokkeerde. Maar er was een probleem:hoe de remmer door de bloedbaan en in de hersenen te krijgen om de tumor te bereiken.

In samenwerking met meerdere laboratoria hebben de teams een nanodeeltje gefabriceerd om de remmer te bevatten, en de resultaten waren zelfs beter dan verwacht.

Niet alleen leverden de nanodeeltjes de remmer aan de tumor in muismodellen, waar het medicijn met succes het immuunsysteem aanzette om de kanker te elimineren, maar het proces activeerde het immuungeheugen zodat ook een opnieuw geïntroduceerde tumor werd geëlimineerd - een teken dat deze potentiële nieuwe aanpak kan niet alleen hersentumoren behandelen, maar ook recidieven voorkomen of vertragen.

"Niemand zou dit molecuul in de hersenen kunnen krijgen. Het is echt een enorme mijlpaal. De resultaten voor patiënten met glioom zijn de afgelopen 30 jaar niet verbeterd", zegt Maria G. Castro, Ph.D., R.C. Schneider Collegiale hoogleraar Neurochirurgie aan de Michigan Medicine. Castro is de senior auteur van de studie, gepubliceerd in ACS Nano .

"Ondanks overlevingswinst bij veel soorten kanker, blijft glioom een ​​hardnekkige uitdaging, met slechts 5% van de patiënten die vijf jaar na hun diagnose leven", zegt studieauteur Pedro R. Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor of Neurochirurgie bij Michigan Medicine.

Gliomen zijn vaak resistent tegen traditionele therapieën en de omgeving in de tumor onderdrukt het immuunsysteem, waardoor nieuwe op het immuunsysteem gebaseerde therapieën ondoeltreffend worden. Voeg daarbij de uitdaging om de bloed-hersenbarrière te passeren, en het wordt nog moeilijker om effectieve behandelingen voor deze tumoren te geven.

Het laboratorium van Castro-Lowenstein zag een kans. De kleinmoleculige remmer AMD3100 is ontwikkeld om de werking van CXCR12 te blokkeren, een cytokine dat wordt afgegeven door de glioomcellen en dat een schild opbouwt rond het immuunsysteem, waardoor het niet kan afvuren tegen de binnenvallende tumor. Onderzoekers toonden in muismodellen van glioom aan dat AMD3100 verhinderde dat CXCR12 zich bindt aan immuunonderdrukkende myeloïde cellen. Door deze cellen te ontwapenen blijft het immuunsysteem intact en kan het de tumorcellen aanvallen.

Maar AMD3100 had moeite om bij de tumor te komen. Het medicijn reisde niet goed door de bloedbaan en passeerde de bloed-hersenbarrière niet, een belangrijk probleem bij het krijgen van medicijnen in de hersenen.

Het Castro-Lowenstein-lab werkte samen met Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering aan het U-M College of Engineering, om op eiwit gebaseerde nanodeeltjes te creëren om de remmer in te kapselen, in de hoop het te helpen door de bloedbaan te gaan .

Castro was ook verbonden met Anuska V. Andjelkovic, M.D., Ph.D., hoogleraar pathologie en onderzoekshoogleraar neurochirurgie bij Michigan Medicine, wiens onderzoek zich richt op de bloed-hersenbarrière. Ze merkten op dat glioomtumoren abnormale bloedvaten creëren, wat de normale bloedstroom verstoort.

De onderzoekers injecteerden met AMD3100 geladen nanodeeltjes in muizen met gliomen. De nanodeeltjes bevatten een peptide op het oppervlak dat bindt aan een eiwit dat meestal op de hersentumorcellen wordt aangetroffen. Terwijl de nanodeeltjes door de bloedbaan naar de tumor reisden, lieten ze AMD3100 vrij, wat de integriteit van de bloedvaten herstelde. De nanodeeltjes zouden dan hun doel kunnen bereiken, waar ze het medicijn afgeven, waardoor de toegang van de immuunonderdrukkende myeloïde cellen in de tumormassa wordt geblokkeerd. Hierdoor konden de immuuncellen de tumor doden en de progressie vertragen.

"Als je geen bloedstroom hebt, zal niets je doelwit bereiken. Daarom zijn tumoren zo slim. Maar AMD3100 herstelt de leidingen, waardoor de nanodeeltjes de tumor kunnen bereiken," zei Castro.

Verdere studies bij muizen en cellijnen van patiënten toonden aan dat het koppelen van het AMD3100-nanodeeltje met bestralingstherapie het effect versterkte dat verder gaat dan het nanodeeltje of alleen bestraling.

Onder de muizen waarvan de tumoren waren geëlimineerd, introduceerden de onderzoekers de tumor vervolgens opnieuw, waarbij een herhaling werd gesimuleerd. Zonder enige aanvullende therapie bleef 60% van de muizen kankervrij. Dit suggereert dat AMD3100, net als een vaccin, immuungeheugen creëerde, waardoor het immuunsysteem de opnieuw geïntroduceerde cellen kan herkennen en vernietigen. Hoewel het een herhaling bij muizen voorkwam, zei Castro dat het een goed voorteken is voor het op zijn minst uitstellen van herhaling bij mensen.

"Elk glioom komt terug. Het is erg belangrijk voor glioomtherapie om dit immunologische geheugen te hebben," zei Castro.

De eerste tests toonden weinig tot geen invloed op de lever-, nier- of hartfunctie en normale bloedtellingen bij de muizen na behandeling. Het nanodeeltje heeft een vergelijkbare basis als die welke eerder bij mensen zijn getest en waarvan is aangetoond dat ze veilig zijn. Er zijn aanvullende veiligheidstests nodig voordat u overgaat op een klinische proef. + Verder verkennen

Nanomedicine dringt de hersenen binnen, vernietigt terugkerende hersenkanker bij muizen