Een team van onderzoekers van het IIT-Istituto Italiano di Tecnologia (Italiaans Instituut voor Technologie) heeft in silico "moleculaire sondes" ontworpen die de voortgang kunnen volgen van een eiwit dat zich misdraagt ​​bij verschillende neurodegeneratieve ziekten, zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS) en Fronto-Temporale Dementie (FTD). De probes kunnen worden gebruikt om het gedrag van het doeleiwit in een cel te bestuderen en zijn getest in samenwerking met Sapienza University of Rome, Centre for Genomic Regulation in Barcellona, ​​University of Edinburgh en Kings College London. Het onderzoek is gepubliceerd inNature Communications.

Gemaakt door de groep "RNA Systems Biology" bij IIT in Genua, bestaan ​​de sondes uit computer-ontworpen RNA-moleculen die binden aan een neurodegeneratie-geassocieerd eiwit genaamd TDP-43. Dit eiwit is aanwezig in talrijke gevallen van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en Fronto-Temporale Dementie (FTD), waar het aggregeert en onoplosbare eiwitklodders in neurale cellen creëert, waardoor hun metabolisme en functie verandert.

Het onderzoeksteam werd geïnspireerd door de natuurlijke interacties van het eiwit met RNA-moleculen om moleculaire sondes te ontwerpen, die "aptameren" worden genoemd, letterlijk moleculen die zijn gemaakt om op één enkel doelwit te passen. Hun belangrijkste doel was het verkrijgen van een nieuwe benadering voor het volgen van de aggregatie van neurodegeneratie-geassocieerde eiwitten in de allereerste stappen van het proces.

"Met behulp van onze eigen algoritmen hebben we RNA-aptameren ontworpen die specifiek zijn voor TDP-43 en deze samen met geavanceerde microscopietechnieken gebruikt om de eiwittransitie naar zijn geaggregeerde vormen te volgen", legt Gian Gaetano Tartaglia, hoofdonderzoeker van het RNA System Biology Lab, uit. "We kunnen TDP-43-aggregaten zo klein als 10 nanometer identificeren, wat, voor zover wij weten, de beste resolutie is die tot nu toe is bereikt bij het visualiseren van eiwitaggregaten".

Deze aptameren zouden kunnen worden gebruikt om op moleculair niveau het fenomeen van abnormale eiwitaggregatie te bestuderen dat typisch is voor verschillende neurodegeneratieve ziekten en zouden daarom de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van instrumenten voor vroege diagnose van deze aandoeningen.

"We hebben aangetoond dat de RNA-aptameren ook kunnen worden gebruikt om TDP-43 in levende cellen en in realtime te volgen, waarbij alle vormen van het eiwit worden gedetecteerd, van de fysiologisch oplosbare tot de onoplosbare toestand, waarbij ze aggregaten van tussenliggende grootte passeren die standaard niet detecteerbaar zijn benaderingen", voegt Elsa Zacco, hoofdonderzoeker van het project, toe. + Verder verkennen

Hoe eiwitaggregatie plaatsvindt in cellen