Virussen doden jaarlijks miljoenen mensen over de hele wereld. "Naast het nieuwe coronavirus, toonaangevende virale moordenaars zijn onder meer hepatitis, hiv, HPV, " zei Lela Vukovic, Universitair Docent Scheikunde, Universiteit van Texas in El Paso.

Onderzoekers proberen voortdurend nieuwe therapieën te vinden die infectie helpen voorkomen of therapeutisch werken om de symptomen van één virus tegelijk te verminderen. "Een andere strategie, "Vukovic zei, "zou zijn om therapieën te vinden met een breed spectrum en tegelijkertijd in te werken op een aantal verschillende virussen."

Veel virale infecties beginnen met de binding van het virus aan heparansulfaatmoleculen op het oppervlak van de gastheercel. Werken met experimentatoren onder leiding van Francesco Stellacci van het Zwitserse Federale Instituut voor Technologie Lausanne (EPFL), en in samenwerking met Petr Král aan de Universiteit van Illinois in Chicago, Vukovic hielp bij het onderzoeken van nanodeeltjes met vaste kernen en aangehechte liganden die de heparansulfaatmoleculen en hun microscopische werking op verschillende virussen nabootsen.

Ze ontdekten dat nanodeeltjes met bepaalde liganden zich aan de virussen kunnen hechten, die kort daarna kan uiteenvallen.

"Zulke virusvernietigende materialen kunnen worden bereid, " Vukovic zei tijdens een recent seminar in het Texas Advanced Computing Center (TACC). "De vraag is:zijn er hints die we kunnen krijgen van computationele modellering om nieuwe te ontwerpen, betere materialen en het mechanisme begrijpen dat ervoor zorgt dat de viruscapside breekt?"

Omdat nanodeeltjes miniem zijn, ze kunnen niet duidelijk worden afgebeeld op atomair niveau en op microseconden tijdschalen waarop de reacties plaatsvinden. Dus Vukovic creëerde modellen van de atomaire structuur van virussen, evenals de nanodeeltjes waaraan liganden van verschillende lengtes zijn bevestigd.

Met behulp van TACC-supercomputers, ze simuleerde hoe de virale eiwitten en nanodeeltjes met elkaar interageren. Ze ontdekte dat het virus bindt en talrijke contacten maakt met langere liganden.

Niet alleen dat. De nanodeeltjes binden op de kruising van twee eiwitten en, als een wig, vergroot de afstand tussen virale eiwitten, het verbreken van de contacten en het desintegreren van het virus. De eerste bevindingen van het onderzoek zijn gepubliceerd in: Natuurmaterialen in 2018, en nieuwe resultaten, verkregen door de student Parth Chaturvedi, zijn gepost op bioRxiv (augustus 2021).

Genuanceerde ontwerpen van nanosensoren

Vukovic' interesse in het modelleren van nanodeeltjes voor medicijnen leidde haar naar haar volgende project, helpen bij het ontwerpen van nanosensoren die klein zijn, snel, en gevoelig genoeg om microscopisch kleine hoeveelheden neurotransmitters in de hersenen te detecteren.

De basis van de technologie zijn koolstofnanobuisjes - cilinders 10, 000 keer smaller dan het gemiddelde mensenhaar - dat toepassingen heeft gevonden op verschillende gebieden, inclusief elektronica, optiek, en meest recent geneeskunde.

Koolstof nanobuisjes, of CNT's, onderzoekers vonden, een ongewone eigenschap hebben. Ze kunnen onder bepaalde omstandigheden spontaan oplichten met een licht dat buiten het lichaam kan worden gedetecteerd. Echter, ze kunnen niet zonder aanpassingen in het lichaam werken.

Een benadering die succesvol is gebleken, is het inpakken van de CNT in DNA. Het Landry-lab aan de Universiteit van Californië, Berkeley experimenteerde met DNA-strengen van verschillende lengtes en samenstellingen om te zien of de CNT een sterke lichtemissie afgaf bij blootstelling aan dopamine, en kregen gemengde resultaten.

"De screeningsaanpak werkt, maar het geeft geen goed begrip van waarom het werkt of hoe het in de toekomst beter kan worden ontworpen. Kunnen we iets systematischer doen?" vroeg Vukovic.

Ze deed een reeks computerexperimenten op Stampede2, TACC's toonaangevende supercomputer destijds, het verkennen van de 3D-structuur, energie landschap, en bindingspatronen van CNT's omwikkeld met DNA.

Zij en haar student Ali Alizadehmojarad ontdekten dat DNA van bepaalde lengte zich als een ring om de nanobuis wikkelt, terwijl anderen het als een helix of onregelmatig wikkelen. Deze verschillende bindingspatronen leiden tot verschillende luminescentie in de aanwezigheid van neurotransmitters. De in een ring gewikkelde CNT van één type DNA, zij en het Landry-lab vonden, was veel effectiever in het detecteren en signaleren van de aanwezigheid van neurotransmitters. Het onderzoek is gepubliceerd in een reeks artikelen in Nano-letters in 2018 en Geavanceerde materiaalinterfaces anno 2020.

Nano-draaipunt

De uitdagingen, en resultaten van het sensorproject, inspireerde een openbaring in Vukovic.

Ze had met succes de experimentele mysteries van CNT's op atomair niveau onderzocht met behulp van moleculaire dynamische simulaties en kritische inzichten verschaft. "Maar ik doe maar één molecuul tegelijk, "Zei Vukovic. "Als theoreticus, wat kan ik bijdragen? Als ik 10 moleculen test, Ik krab niet eens aan de oppervlakte."

Haar realisatie bracht haar ertoe AI en datagestuurde methoden in haar aanpak op te nemen. "We hebben ons onderzoek volledig omgedraaid; nieuwe methoden geleerd. De afgelopen twee jaar hebben we daar hebben we aan gewerkt."

Deze periode van groei en leren leidde Vukovic en haar team, Payam Kelich en Huanhuan Zhao, naar hun meest recente project:werken met het Landry-lab aan de ontdekking van nieuwe optische sensoren gemaakt van DNA-CNT-conjugaten om het serotoninemolecuul te detecteren. Als een sleutelmolecuul dat onze stemming en ons geluk beïnvloedt, er is een grote belangstelling voor het detecteren van de aanwezigheid en hoeveelheden van serotonine in verschillende lichaamsweefsels.

Onlangs, Het Vukovic-lab heeft nieuwe op AI gebaseerde computerhulpmiddelen ontwikkeld die modellen trainen om te leren van de experimentele gegevens van Landry en nieuwe serotoninesensoren te voorspellen.

De samenwerking werpt zijn vruchten af. Een eerste papier, net gepost op bioRxiv (augustus 2021), beschreef inspanningen om nieuwe serotoninesensoren computationeel te voorspellen en de voorspellingen experimenteel te valideren. Tot dusver, de aanpak leidde tot de ontdekking van vijf nieuwe serotonine DNA-CNT-sensoren met een hogere respons dan waargenomen in eerdere sensoren. (Dit onderzoek wordt ondersteund door een nieuwe subsidie ​​van de National Science Foundation.)

Vukovic is in staat om deze enorme en ambitieuze computeruitdagingen aan te gaan, mede dankzij haar toegang tot enkele van de meest geavanceerde wetenschappelijke instrumenten ter wereld via het University of Texas Research Cyberinfrastructure (UTRC)-programma. Begonnen in 2010, het initiatief biedt gratis krachtige computer- en databronnen aan Texaanse wetenschappers, ingenieurs, studenten, en wetenschappers bij alle 13 UT-systeeminstellingen.

"Geen van deze projecten zou mogelijk zijn geweest zonder TACC, "Vukovic zei. "Toen we klaar waren om te rennen, we kregen de tijd die we nodig hadden en waren in staat om snel vooruitgang te boeken en dingen voor elkaar te krijgen."

Als computationeel chemicus Vukovic zegt dat ze haar kennis probeert te gebruiken om bij te dragen aan praktische toepassingen in de geneeskunde en daarbuiten. "We denken diep na over hoe we kunnen bijdragen en werken aan projecten waar computers echt een verschil kunnen maken."