Met behulp van gespecialiseerde nanodeeltjes, MIT-ingenieurs hebben een manier ontwikkeld om specifieke genen in cellen van het beenmerg uit te schakelen, die een belangrijke rol spelen bij de aanmaak van bloedcellen. Deze deeltjes kunnen worden aangepast om hartaandoeningen te helpen behandelen of om de opbrengst van stamcellen te verhogen bij patiënten die stamceltransplantaties nodig hebben, zeggen de onderzoekers.

Deze vorm van genetische therapie, bekend als RNA-interferentie, is meestal moeilijk te richten op andere organen dan de lever, waar nanodeeltjes de neiging hebben zich op te hopen. De MIT-onderzoekers wisten hun deeltjes zo te modificeren dat ze zich ophopen in de cellen in het beenmerg.

"Als we deze deeltjes andere interessante organen kunnen laten raken, er zou een breder scala aan ziektetoepassingen kunnen worden onderzocht, en een waar we echt in geïnteresseerd waren, was het beenmerg. Het beenmerg is een plaats voor hematopoëse van bloedcellen, en deze geven aanleiding tot een hele reeks cellen die bijdragen aan verschillende soorten ziekten, " zegt Michael Mitchell, een voormalig MIT-postdoc en een van de hoofdauteurs van de studie.

In een studie van muizen, de onderzoekers toonden aan dat ze deze aanpak konden gebruiken om het herstel na een hartaanval te verbeteren door de afgifte van beenmergbloedcellen te remmen die ontstekingen bevorderen en bijdragen aan hartaandoeningen.

Marvin Krohn-Grimberghe, een cardioloog aan het Freiburg University Heart Center in Duitsland, en Maximiliaan Schloss, een onderzoeker in het Massachusetts General Hospital, zijn ook hoofdauteurs van het artikel, die vandaag verschijnt in Natuur Biomedische Technologie . Senior auteurs van het artikel zijn Daniel Anderson, een professor in chemische technologie aan MIT en lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research en Institute for Medical Engineering and Science, en Matthias Nahrendorf, een professor in de radiologie aan het MGH.

Gericht op het beenmerg

RNA-interferentie is een strategie die mogelijk kan worden gebruikt om een ​​verscheidenheid aan ziekten te behandelen door korte strengen RNA af te leveren die voorkomen dat specifieke genen in een cel worden geactiveerd. Tot dusver, het grootste obstakel voor dit soort therapie was de moeilijkheid om het naar het juiste deel van het lichaam te brengen. Wanneer het in de bloedbaan wordt geïnjecteerd, nanodeeltjes die RNA dragen, hebben de neiging zich op te hopen in de lever, waarvan sommige biotechbedrijven hebben geprofiteerd om nieuwe experimentele behandelingen voor leverziekte te ontwikkelen.

Andersons laboratorium, werken met MIT Instituut Professor Robert Langer, die ook een auteur is van de nieuwe studie, heeft eerder een type polymeer nanodeeltjes ontwikkeld die RNA kunnen afleveren aan andere organen dan de lever. De deeltjes zijn bedekt met lipiden die ze helpen stabiliseren, en ze kunnen zich richten op organen zoals de longen, hart, en milt, afhankelijk van de samenstelling en het molecuulgewicht van de deeltjes.

"RNA-nanodeeltjes zijn momenteel door de FDA goedgekeurd als een op de lever gerichte therapie, maar zijn veelbelovend voor veel ziekten, variërend van COVID-19-vaccins tot medicijnen die ziektegenen permanent kunnen herstellen, " Zegt Anderson. "Wij geloven dat het ontwikkelen van nanodeeltjes om RNA af te leveren aan verschillende soorten cellen en organen in het lichaam van cruciaal belang is om het breedste potentieel van genetische therapie te bereiken."

In de nieuwe studie de onderzoekers wilden de deeltjes aanpassen zodat ze het beenmerg konden bereiken. Het beenmerg bevat stamcellen die veel verschillende soorten bloedcellen produceren, via een proces dat hematopoëse wordt genoemd. Het stimuleren van dit proces zou de opbrengst van hematopoëtische stamcellen voor stamceltransplantatie kunnen verhogen, terwijl het onderdrukken ervan gunstige effecten kan hebben op patiënten met hartaandoeningen of andere ziekten.

"Als we technologieën zouden kunnen ontwikkelen die de cellulaire activiteit in het beenmerg en de hematopoëtische stamcelniche zouden kunnen beheersen, het kan transformerend zijn voor ziektetoepassingen, " zegt Mitchel, die nu een assistent-professor bio-engineering is aan de Universiteit van Pennsylvania.

De onderzoekers begonnen met de deeltjes die ze eerder hadden gebruikt om zich op de longen te richten en creëerden varianten met verschillende arrangementen van een oppervlaktecoating genaamd polyethyleenglycol (PEG). Ze testten 15 van deze deeltjes en vonden er een die kon voorkomen dat ze in de lever of de longen terechtkwamen, en dat zou zich effectief kunnen ophopen in endotheelcellen van het beenmerg. Ze toonden ook aan dat RNA dat door dit deeltje wordt gedragen, de expressie van een doelwitgen tot 80 procent kan verminderen.

De onderzoekers testten deze aanpak met twee genen waarvan ze dachten dat ze nuttig zouden kunnen zijn om af te breken. De eerste, SDF1, is een molecuul dat normaal gesproken voorkomt dat hematopoëtische stamcellen het beenmerg verlaten. Het uitschakelen van dit gen zou hetzelfde effect kunnen bereiken als de medicijnen die artsen vaak gebruiken om hematopoëtische stamcelafgifte te induceren bij patiënten die bestralingsbehandelingen moeten ondergaan voor bloedkanker. Deze stamcellen worden later getransplanteerd om de bloedcellen van de patiënt opnieuw te bevolken.

"Als je een manier hebt om SDF1 neer te halen, u kunt het vrijkomen van deze hematopoëtische stamcellen veroorzaken, wat erg belangrijk kan zijn voor een transplantatie, zodat u meer van de patiënt kunt oogsten, ' zegt Mitchel.

De onderzoekers toonden aan dat toen ze hun nanodeeltjes gebruikten om SDF1 neer te halen, ze zouden de afgifte van hematopoëtische stamcellen vijfvoudig kunnen stimuleren, wat vergelijkbaar is met de niveaus die worden bereikt door de medicijnen die nu worden gebruikt om de afgifte van stamcellen te verbeteren. Ze toonden ook aan dat deze cellen met succes konden differentiëren tot nieuwe bloedcellen wanneer ze in een andere muis werden getransplanteerd.

"We zijn erg enthousiast over de laatste resultaten, " zegt Langer, die ook de David H. Koch Institute Professor is aan het MIT. "Eerder hebben we high-throughput synthese- en screeningbenaderingen ontwikkeld om de lever- en bloedvatcellen te targeten, en nu in deze studie, het beenmerg. We hopen dat dit zal leiden tot nieuwe behandelingen voor beenmergziekten zoals multipel myeloom en andere ziekten."

Bestrijding van hart-en vaatziekten

Het tweede gen dat de onderzoekers als doelwit hadden, heet MCP1, een molecuul dat een sleutelrol speelt bij hartaandoeningen. Wanneer MCP1 wordt afgegeven door beenmergcellen na een hartaanval, het stimuleert een stroom van immuuncellen om het beenmerg te verlaten en naar het hart te reizen, waar ze ontstekingen bevorderen en kunnen leiden tot verdere hartschade.

In een studie van muizen, de onderzoekers ontdekten dat het afleveren van RNA dat op MCP1 is gericht, het aantal immuuncellen dat na een hartaanval naar het hart ging, verminderde. Muizen die deze behandeling kregen, vertoonden ook een verbeterde genezing van hartweefsel na een hartaanval.

"We weten nu dat immuuncellen zo'n sleutelrol spelen in de progressie van een hartaanval en hartfalen, Mitchell zegt. "Als we therapeutische strategieën zouden kunnen ontwikkelen om te voorkomen dat immuuncellen die afkomstig zijn van beenmerg in het hart komen, het zou een nieuwe manier kunnen zijn om een ​​hartaanval te behandelen. Dit is een van de eerste demonstraties van een op nucleïnezuur gebaseerde benadering om dit te doen."

In zijn laboratorium aan de Universiteit van Pennsylvania, Mitchell werkt nu aan nieuwe nanotechnologieën die zich richten op beenmerg en immuuncellen voor de behandeling van andere ziekten, vooral bloedkankers zoals multipel myeloom.