Het inbrengen van genetisch materiaal in het lichaam voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door genmutaties kan werken, zeggen wetenschappers, maar het is lastig om die materialen veilig op de juiste plaats te krijgen.

Wetenschappers rapporteren vandaag in het tijdschrift wetenschappelijke vooruitgang dat de op lipiden gebaseerde nanodeeltjes die ze ontwikkelden, met twee sets instructies voor het maken van eiwitten, toonden in dierstudies aan dat ze het potentieel hebben om te functioneren als therapieën voor twee genetische aandoeningen.

In een experiment, de payload-bevattende nanodeeltjes leidden tot de productie van het ontbrekende stollingseiwit bij muizen die modellen zijn voor hemofilie. Bij een andere proef de lading van de nanodeeltjes verminderde het activeringsniveau van een gen dat, wanneer overactief, interfereert met de klaring van cholesterol uit de bloedbaan.

Elk nanodeeltje bevatte een toepasselijk boodschapper-RNA - moleculen die genetische informatie vertalen in functionele eiwitten.

"We hebben twee toepassingen gedemonstreerd voor lipide-achtige nanomaterialen die hun lading effectief afleveren, op de juiste manier biologisch afbreekbaar zijn en goed worden verdragen, " zei Yizhou Dong, senior auteur van de studie en universitair hoofddocent farmacie en farmacologie aan de Ohio State University.

"Met dit werk we hebben mogelijke bijwerkingen en toxiciteit verlaagd, en hebben het therapeutische venster verbreed. Dit geeft ons vertrouwen om studies in grotere diermodellen en toekomstige klinische proeven voort te zetten."

Dit werk bouwt voort op een verzameling lipide-achtige bolvormige verbindingen die Dong en collega's eerder hadden ontwikkeld om boodschapper-RNA af te leveren. Deze reeks deeltjes is ontworpen om aandoeningen aan te pakken waarbij genen betrokken zijn die tot expressie worden gebracht in de lever.

Het team experimenteerde met verschillende structurele veranderingen aan die deeltjes, effectief "staarten" van verschillende soorten moleculen eraan toevoegen, alvorens te landen op de structuur die de materialen het meest stabiel maakte. De kleine verbindingen hebben een grote taak te doen:beginnen aan een reis door de bloedbaan, dragende moleculen naar de doellocatie, de ideale concentratie van messenger RNA-lading op precies het juiste moment vrijgeven en veilig afbreken.

De tests bij muizen suggereerden dat deze deeltjes precies dat konden doen.

De onderzoekers injecteerden nanodeeltjes met boodschapper-RNA die de instructies bevatten om een ​​eiwit genaamd menselijke factor VIII te produceren in de bloedbaan van normale muizen en muismodellen voor hemofilie. Een tekort aan dit eiwit, waardoor bloed kan stollen, de bloedingsstoornis veroorzaakt. Binnen 12 uur, de deficiënte muizen produceerden genoeg menselijke factor VIII om 90 procent van de normale activiteit te bereiken. Een controle van de organen van zowel eiwitdeficiënte muizen als normale muizen toonde aan dat de behandeling geen orgaanschade veroorzaakte.

"Het kan nuttig zijn om dit te zien als een eiwitvervangende therapie, ' zei Dong.

Bij het tweede experiment nanomaterialen werden geladen met twee soorten instructies:boodschapper-RNA met de genetische code voor een DNA-base-editor, en een gids-RNA om ervoor te zorgen dat de bewerkingen plaatsvonden in een specifiek gen in de lever genaamd PCSK9. Van tientallen mutaties die de activiteit van dit gen verhogen, is bekend dat ze een hoog cholesterolgehalte veroorzaken door de klaring van cholesterol uit de bloedbaan te verminderen.

Analyses toonden aan dat de behandeling resulteerde in de beoogde mutatie van ongeveer 60 procent van de doelbasenparen in het PCSK9-gen, en stelde vast dat slechts een lage dosis nodig was om een ​​hoog bewerkingseffect te produceren.

Dong heeft academische en industriële partners gecrediteerd voor het helpen bevorderen van dit werk. Co-corresponderende auteurs zijn onder meer Denise Sabatino van het Children's Hospital in Philadelphia en Delai Chen van het in Boston gevestigde Beam Therapeutics, die expertise leverde op het gebied van hemofilie en het bewerken van DNA-bases, respectievelijk.

Dong en eerste auteur Xinfu Zhang zijn uitvinders van octrooiaanvragen die zijn ingediend door de staat Ohio met betrekking tot de lipide-achtige nanodeeltjes. Deze technologie is in licentie gegeven voor verdere klinische ontwikkeling.