Een interdisciplinair team van drie faculteitsleden van Virginia Tech, verbonden aan het Macromolecules Innovation Institute, heeft een medicijnafgiftesysteem ontwikkeld dat de behandelingsopties voor kanker radicaal zou kunnen uitbreiden.

De conventionele behandelingsmethode voor kanker, waarbij geneesmiddelen met nanodeeltjes in de bloedbaan worden geïnjecteerd, resulteert in een lage werkzaamheid. Door de complexiteit van het menselijk lichaam, zeer weinig van die nanodeeltjes bereiken de kankerplaats daadwerkelijk, en eenmaal daar, er is beperkte levering over het kankerweefsel.

Het nieuwe systeem dat bij Virginia Tech is gemaakt, staat bekend als Nanoscale Bacteria-Enabled Autonomous Drug Delivery System (NanoBEADS). Onderzoekers hebben een proces ontwikkeld om nanodeeltjes van geneesmiddelen tegen kanker chemisch te hechten aan verzwakte bacteriecellen, waarvan ze hebben aangetoond dat ze effectiever zijn dan de passieve toediening van injecties bij het bereiken van kankerplaatsen.

NanoBEADS heeft resultaten opgeleverd in zowel in vitro (in tumorsferoïden) als in vivo (in levende muizen) modellen die tot 100-voudige verbeteringen laten zien in de distributie en retentie van nanodeeltjes in kankerweefsels.

Dit is een product van de vijfjarige National Science Foundation CAREER Award van Bahareh Behkam, universitair hoofddocent werktuigbouwkunde. Medewerkers van dit interdisciplinaire team zijn Rick Davis, hoogleraar chemische technologie, en Coy Allen, assistent-professor biomedische wetenschappen en pathobiologie aan het Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine.

"Je kunt de meest verbazingwekkende medicijnen maken, maar als je het niet kunt afleveren waar het heen moet, het kan niet erg effectief zijn, " zei Behkam. "Door de levering te verbeteren, u kunt de werkzaamheid verbeteren."

Dit werk, die expertise in werktuigbouwkunde combineert, biomedische techniek, chemische technologie, en diergeneeskunde, werd onlangs gedetailleerd in Geavanceerde wetenschap .

Salmonella voorgoed gebruiken

Mensen hebben gemerkt, zelfs zo ver terug als het oude Egypte, dat kanker in remissie ging als de patiënt ook een infectie zoals salmonella opliep. Geen van beide is ideaal, maar mensen kunnen salmonella-infecties effectiever behandelen dan kanker.

In de moderne tijd, Allen zei dat het idee om kanker te behandelen met infecties teruggaat tot het einde van de 19e eeuw en is geëvolueerd naar immunotherapie, waarin artsen proberen het immuunsysteem te activeren om kankercellen aan te vallen.

Natuurlijk, salmonella is schadelijk voor de mens, maar een verzwakte versie zou in theorie de voordelen van immunotherapie kunnen bieden zonder de schadelijke effecten van salmonella-infectie. Het concept is vergelijkbaar met mensen die een verzwakt griepvirus in een vaccin krijgen om immuniteit op te bouwen.

Ruim zes jaar geleden, Behkam kwam op het idee om bacteriële immunotherapie uit te breiden om ook kanker aan te pakken met conventionele geneesmiddelen tegen kanker. Het probleem was dat de passieve afgifte van geneesmiddelen tegen kanker niet erg goed werkt.

Gezien haar achtergrond in biohybride microrobotica, ze wilde salmonellabacteriën gebruiken als autonome voertuigen om het medicijn te vervoeren, in nanodeeltjesvorm, rechtstreeks naar de kankerplaats.

Het werk begon met Behkams eerste doctoraatsstudent, Mahama Aziz Traoré, het construeren van de eerste generatie NanoBEADS door tientallen polystyreennanodeeltjes op E. coli-bacteriën te assembleren. Na een paar jaar grondig de dynamische en regelaspecten van de NanoBEADS-systemen te hebben bestudeerd, Behkam haalde Davis bij het project omdat hij ervaring had met het maken van polymeer nanodeeltjes voor medicijnafgifte.

"Ze noemde deze radicaal andere benadering voor het afleveren van medicijnen en nanodeeltjes, " zei Davis. "Ik liep weg van het gesprek en dacht:'Man, als dit ding zou kunnen werken, het zou fantastisch zijn.'"

Behkam koos voor deze specifieke bacteriestam, Salmonella enterica serovar Typhimurium VNP20009, omdat het grondig is bestudeerd en met succes is getest in een fase één klinische proef.

"Zijn (salmonella's) taak als ziekteverwekker is om door het weefsel te dringen, "Zei Behkam. "Wat we dachten, is dat als bacteriën zo goed door het weefsel kunnen bewegen, hoe zit het met het koppelen van nanogeneeskunde aan de bacterie om dat medicijn veel verder te brengen dan het passief zou verspreiden op zichzelf?"

grafische video die laat zien hoe nanodeeltjes worden gehecht aan salmonellabacteriecellen die tussen cellen bewegen om tumoren te bereiken

Beschrijving van grafisch element:NanoBEADS-agentia worden geconstrueerd door poly(melk-co-glycolzuur)-nanodeeltjes te conjugeren met tumor-targeting Salmonella typhimurium. NanoBEADS verbeteren de retentie en distributie van nanodeeltjes in solide tumoren tot een opmerkelijke 100-voudige, door intercellulaire (tussen cellen) zelfreplicatie en translocatie. Deze vervoersverbetering wordt autonoom bereikt, zonder de noodzaak van een extern toegepaste drijvende kracht of controle-input.

Vallen en opstaan

Hoewel Behkam een ​​visie had op het nieuwe medicijnafgiftesysteem, het duurde enkele jaren voordat het werkelijkheid werd.

"Het proces om nanodeeltjes te maken en ze vervolgens op een robuuste en herhaalbare manier aan bacteriën te hechten, was een uitdaging, maar daarbovenop zorgen dat de bacteriën in leven blijven, het mechanisme van bacterietransport in kankerweefsel ontdekken, en manieren bedenken om de effectiviteit van NanoBEADS kwantitatief te beschrijven, en dit was een moeilijk project, ' zei Davy.

SeungBeum Suh, Behkam's voormalige Ph.D. student, en AmyJo, Davis' voormalige Ph.D. student, werkten samen aan het hechten van nanodeeltjes terwijl ze de bacteriën in leven hielden. Pas bij hun vierde poging begonnen ze succes te boeken.

"We hebben samengewerkt om deze deeltjes te maken, en we hechtten ze aan de bacteriën, ' zei Behkam. 'Dan was de vraag wat het mechanisme is van hun translocatie in de tumor? Hoe ver gaan ze in de tumor? Hoe presenteren we een kwantitatieve maatstaf voor hun prestaties?"

Behkam testte samen met Suh en de huidige promovendus Ying Zhan hun door nanodeeltjes bevestigde salmonella in in het laboratorium gekweekte tumoren. Ze vonden tot 80-voudige verbeteringen in de penetratie en distributie van nanodeeltjes met behulp van het NanoBEADS-platform, vergeleken met passief diffunderende nanodeeltjes.

Verder, Suh en Behkam ontdekten dat NanoBEADS grotendeels de tumor binnendringen door zich door de ruimte tussen kankercellen te verplaatsen.

Behkam wilde de NanoBEADS-resultaten versterken tot voorbij het in vitro stadium. Met een eersteklas veterinaire school in het verschiet, ze schakelde Allen in, haar collega MII-faculteitslid, om het NanoBEADS-systeem in vivo te testen. Tests op borstkankertumoren bij muizen leverden resultaten op die significante verbeteringen lieten zien in vergelijking met passieve afgifte.

Uit de tests bleek dat er ongeveer 1, 000 keer meer salmonellacellen in de tumor vergeleken met de lever en 10, 000 keer meer dan de milt.

"Met name de salmonella zelf hielp de deeltjes tot 100 keer beter in de tumor te houden, wat zou suggereren dat het een effectief leveringsvoertuig zou zijn, ' zei Allen.

De volgende stap in het onderzoek is het laden van kankertherapieën in het NanoBEADS-systeem om de mogelijke verbetering van de werkzaamheid te testen.

Van bank tot kennel tot nachtkastje

De samenwerking benadrukt de diversiteit van interdisciplinair onderzoek dat mogelijk is via MII en Virginia Tech.

"De synergetische integratie van diverse expertise is essentieel geweest voor de ontdekkingen met grote impact die uit dit werk zijn voortgekomen, ' zei Behkam.

Met de toevoeging van de Virginia Tech Carilion School of Medicine en het Fralin Biomedical Research Institute bij VTC, Allen zei dat Virginia Tech de mogelijkheid heeft om wetenschappelijk onderzoek te testen "van bank tot kennel tot bed".

"Het project zou niet vooruit kunnen gaan zonder elk van de drie delen, Allen zei. "De studie zou niet in zo'n grootschalig tijdschrift zijn terechtgekomen zonder de chemie, de achtergrond van de ziekteverwekker, het idee, en met de fysiologische en klinische relevantie om het te testen in een echte tumor in een echt diermodel."

Davis zei dat alle mechanismen voor medicijnafgifte door dierproeven moeten gaan, dus het hebben van een "absoluut fantastische" universiteit voor diergeneeskunde op de campus bracht het onderzoek naar een hoger niveau.

"Een ding dat me aantrok in dit project was het vermogen om samen te werken met mensen zoals Bahareh en Coy die met cellen en dierstudies werken om het werk echt te vertalen, " zei Davis. "Het is moeilijk om die combinatie van mensen op veel scholen te vinden."