Peptiden zijn korte ketens van aminozuren die aan eiwitten kunnen binden en hun functie kunnen veranderen. Ze vertonen een hoge bindingsaffiniteit, lage toxiciteit, en zijn gemakkelijk te synthetiseren, dit alles maakt peptiden ideaal voor gebruik bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, en veel natuurlijk voorkomende peptiden zoals insuline, oxytocine, somatostatine en de antibiotica vancomycine of polymyxine B, worden veel gebruikt.

Echter, het gebruik van peptiden als medicijnen staat voor twee uitdagingen. Eerst, bindingsaffiniteit:Een goede binding vereist moeilijke peptide-architecturen en aminozuursequenties die perfect complementair zijn qua vorm en lading aan het oppervlak van hun doeleiwitten. Tweede, peptidestabiliteit:peptiden kunnen mogelijk door enzymen (proteasen) in kleinere, nutteloze fragmenten of zelfs losse aminozuren.

Het laboratorium van Christian Heinis bij EPFL heeft nu beide uitdagingen aangepakt door het nieuwe peptide-formaat te ontwikkelen dat ze 'dubbele overbrugde peptiden' noemen. Dit zijn ketens van 10 tot 15 aminozuren, waarvan er vier chemisch verbonden zijn door twee bruggen. Elke brug verbindt een paar van twee cysteïne-aminozuren - vier in totaal.

Omdat de vier cysteïnes in veel verschillende configuraties langs de volgorde van aminozuren kunnen worden geplaatst, dankzij de dubbele overbruggingsstrategie konden de onderzoekers een enorm groot aantal structureel diverse peptide-architecturen genereren. Ze breidden de diversiteit nog verder uit door verschillende chemische reagentia te gebruiken die het aantal bruggen verhoogden. De wetenschappers ontdekten ook dat de vier cysteïnes op drie verschillende manieren door twee linkers konden worden overbrugd, wat aanleiding geeft tot drie verschillende architecturen van elke afzonderlijke peptidesequentie.

Met behulp van deze strategie, de onderzoekers produceerden een enorme diversiteit aan peptidestructuren, allemaal met verschillende "skelet" -structuren. In aanvulling, de chemici veranderden systematisch de aminozuren tussen de cysteïnes en genereerden bibliotheken van miljarden verschillende dubbel-gebrugde peptiden. Na het screenen van de bibliotheken, de onderzoekers waren in staat om bindmiddelen met hoge affiniteit te isoleren voor belangrijke eiwitdoelen. Een van deze doelwitten was kallikreïne, een plasma-eiwit dat geassocieerd is met erfelijk angio-oedeem, een zeldzame zwellingsaandoening. Een andere was interleukine-17, een cytokine-eiwit dat betrokken is bij verschillende inflammatoire aandoeningen zoals reumatoïde artritis en psoriasis. Met behulp van de dubbele-brugbenadering voor beide eiwitdoelen, de wetenschappers ontwikkelden peptiden die ze efficiënt konden binden in nanomolaire concentraties. In het geval van kallikreïne, de peptiden konden het meer dan een uur binden voordat ze dissociëren.

Stabiliteit was ook een zeer aantrekkelijk kenmerk van het nieuwe peptideformaat. De dubbelgebrugde peptiden worden nauwelijks afgebroken door proteasen in het bloed, wat een groot voordeel is omdat het voorkomt dat de peptiden te snel worden geëlimineerd, waardoor hun therapeutische effecten worden uitgebreid. Op basis van de resultaten, Het laboratorium van Heinis past het peptideformaat nu toe op veel andere ziektedoelen. Ze hebben al nieuwe, zelfs grotere double-bridged peptidebibliotheken en screenden ze tegen een reeks ziekterelevante doelen. Een van deze peptiden ondergaat al een preklinische evaluatie.