Onderzoekers van de Case Western Reserve University School of Medicine hebben een nanobody gevonden dat veelbelovend is voor het bevorderen van gerichte therapieën voor een aantal neurologische ziekten en kanker.

In een recente studie gepubliceerd in Natuurcommunicatie , Sahil Gulati, van de afdeling Farmacologie van de Case Western Reserve School of Medicine, en collega's identificeerden een nanobody afgeleid van een lama die gericht is op signalering van G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's), een grote familie van receptoren die betrokken zijn bij het verzenden van signalen in cellen.

Het van een lama afgeleide nanobody richt zich specifiek op een component van het G-eiwit dat bekend staat als G bèta-gamma - het deel dat verschillende andere signaaleiwitten bindt en efficiënt activeert. Deze eiwitten, eenmaal geactiveerd, zijn in verband gebracht met verschillende soorten kanker, neurologische aandoeningen en drugsverslaving.

Het nanobody bindt G bèta-gamma stevig en voorkomt dat het deze signaaleiwitten activeert. Terwijl de G bèta-gamma-signalering wordt geblokkeerd, het nanobody heeft geen effect op essentiële GPCR-signaleringsgebeurtenissen die nodig zijn voor een normale cellulaire functie.

Een nadeel van de huidige therapeutische benaderingen gericht op GPCR's is dat kleine medicijnmoleculen niet erg selectief zijn, en activeer andere signalen dan het beoogde doel, ongewenste bijwerkingen veroorzaken.

"Je wilt dat het medicijn één GPCR bindt, maar het bindt niet-specifiek aan andere GPCR's en veroorzaakt ongewenste en soms schadelijke bijwerkingen, "zei Gulati. "Dat is het probleem met medicijnen met kleine moleculen die tegenwoordig op de markt zijn."

In aanvulling, de meeste behandelingen op basis van kleine moleculen en antilichamen zijn gericht op specifieke GPCR's. Echter, het zijn er bijna 1, 000 verschillende GPCR's bij mensen, en daardoor 1, Er zijn 000 afzonderlijke pijplijnen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen nodig om elk van hen te targeten.

"Dit is een extreem duur scenario en het zal tientallen jaren van onderzoek en ontwikkeling vergen om therapieën te vinden die gericht zijn op elke GPCR, "voegde Gulati toe.

GPCR's zijn belangrijke doelwitten voor de farmaceutische industrie. Met ingang van november 2017, ongeveer 20 procent van de door de FDA goedgekeurde medicijnen zijn gericht op GPCR's, waaronder medicijnen voor astma, pijn, osteoporose en hoge bloeddruk.

Nanobodies zijn afgeleid van gespecialiseerde antilichamen die alleen in haaien en kamelen worden aangetroffen (lama's maken deel uit van de familie van de kameelachtigen). Gulati legde uit dat nanobodies antilichaamfragmenten zijn die goedkoop te produceren en efficiënt te leveren zijn als therapie. Ze zijn op weg om een ​​levensvatbare klasse van therapieën te worden tegen verschillende moeilijk te behandelen ziekten.

Gulati en zijn groep wetenschappers richtten zich op een onconventionele manier op GPCR-signalering. Ze zijn gericht op G-eiwitten en niet op GPCR's zelf. G-eiwitten zijn de directe stroomafwaartse spelers in GPCR-signaleringsroutes. Het richten op G-eiwitten kan controle bieden op verschillende GPCR's en kan ook ongewenste cellulaire gebeurtenissen voorkomen, zei Gulati.

"Deze aanpak kan mogelijk een wondermiddel zijn voor de behandeling van verschillende medische aandoeningen met GPCR's als belangrijkste doelen, " Zei Gulati. "De studie dient als het eerste voorbeeld waarbij is aangetoond dat een nanobody GPCR-signalering op het G-eiwitniveau verandert door de G-bèta-gamma-signalering te remmen. Dit zal het potentieel van nanobodies vergroten om verschillende neurologische aandoeningen en kankerprogressie te behandelen."

Het gebruik van nanobodies zal waarschijnlijk toenemen, aangezien uit onderzoek blijkt dat ze een belangrijk hulpmiddel zijn voor het moduleren van cellulaire signalen.